[發明專利]兩步串聯流動合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羥肟酸的方法

在審

• 申請號: 202010424299.9
• 申請日: 2020-05-19
• 公開（公告）號: CN111690698A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: 杜理華;楊夢婕;龍瑞杰;夏曉丹;羅錫平
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C12P17/04
• 分類號: C12P17/04;C07D317/66
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

1.一種兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)以甲醇為反應溶劑、苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)為原料、脂肪酶Lipozyme RM IM為催化劑；將原料苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶劑甲醇溶解后，分別置于注射器中，將脂肪酶Lipozyme RM IM均勻填充在微流控通道反應器的反應通道中，在注射泵的推動下，注射器中的苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)溶液和丙烯酸酯(II)溶液連續通入反應通道中進行邁克爾加成反應，控制反應溫度為30～55℃，反應液在反應通道內連續流動的反應時間為10～50min，通過產物收集器在線收集流出反應通道的反應液，經后處理，得到產物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)；

通入反應通道內的反應液中，苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)與丙烯酸酯(II)的物質的量之比為1：0.5～8；

(2)以甲醇為反應溶劑、步驟(1)所得3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)和鹽酸羥胺(IV)為原料、甲醇鈉為催化劑；將3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)溶于甲醇并置于注射器中，將鹽酸羥胺(IV)和甲醇鈉溶于甲醇并置于另一注射器中，在注射泵的推動下，兩個注射器中的料液連續通入反應通道中進行羥胺縮合反應，控制反應溫度為0℃，反應液在反應通道內連續流動的反應時間為10min，通過產物收集器在線收集流出反應通道的反應液，經后處理，得到產物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸(V)；

通入反應通道內的混合反應液中，3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)、鹽酸羥胺(IV)、甲醇鈉的物質的量之比為1：1：2；

式(II)或(III)中，R₁＝CH₃或C(CH₃)₃。

2.如權利要求1所述兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶劑甲醇溶解后，所得苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)溶液的濃度為0.5mmol/mL，丙烯酸酯(II)溶液的濃度為0.25～4mmol/mL。

3.如權利要求1所述兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步驟(1)中，催化劑脂肪酶Lipozyme RM IM的加入量以反應介質的體積計為0.043g/mL。

4.如權利要求1所述兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述后處理方法為：將反應液減壓蒸餾除去溶劑，進行硅膠柱層析分離，用200-300目硅膠濕法裝柱，洗脫試劑為石油醚：乙酸乙酯體積比＝9：1的混合液，TLC跟蹤洗脫進程，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)。

5.如權利要求1所述兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步驟(1)中，通入反應通道內的反應液中，苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)與丙烯酸酯(II)的物質的量之比為1：4。

6.如權利要求1所述兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)溶于甲醇后，所得溶液的濃度為0.1mmol/mL；所述鹽酸羥胺(IV)和甲醇鈉溶于甲醇后，所得溶液中鹽酸羥胺(IV)的濃度為0.1mmol/mL，甲醇鈉的濃度為0.2mmol/mL。

7.如權利要求1所述兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述后處理的方法為：將反應液減壓蒸餾除去溶劑，進行硅膠柱層析分離，用200-300目硅膠濕法裝柱，洗脫試劑為甲醇：二氯甲烷體積比＝1：20的混合液，TLC跟蹤洗脫進程，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸(V)。