[發明專利]兩步串聯流動合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羥肟酸的方法

在審

• 申請號: 202010424299.9
• 申請日: 2020-05-19
• 公開（公告）號: CN111690698A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: 杜理華;楊夢婕;龍瑞杰;夏曉丹;羅錫平
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C12P17/04
• 分類號: C12P17/04;C07D317/66
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

一種兩步串聯流動合成3?(苯并[d][1,3]二氧?5?氨基)丙羥肟酸(V)的方法：苯并[d][1,3]二氧?5?胺(I)和丙烯酸酯(II)在微流控通道反應器中利用脂肪酶Lipozyme RM IM催化在線合成3?(苯并[d][1,3]二氧?5?氨基)丙酸酯(III)；化合物(III)和鹽酸羥胺(IV)在微流控通道反應器中經甲醇鈉催化在線合成產物(V)；該法不僅大大地縮短了反應時間，而且具有高的轉化率；同時首次利用經濟的脂肪酶Lipozyme RM IM催化苯并[d][1,3]二氧?5?胺與丙烯酸酯的邁克爾加成反應，降低了反應成本，具有經濟高效的優勢；

技術領域

本發明涉及一種兩步串聯流動合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羥肟酸的方法。

背景技術

異羥肟酸是一類非常重要的有機配體，由于能與金屬離子螯合形成強氫鍵而具有多種生物活性。它們能與基質金屬蛋白酶、TNF-a轉換酶、血管緊張素轉換酶、脂氧合酶、LTA4水解酶、尿素酶、肽脫甲酰化酶、組蛋白去乙酰化酶、前膠原C-蛋白酶等多種含金屬的酶相互作用。通過與這些金屬酶靶向作用，異羥肟酸類藥物被用于治療癌癥、心血管疾病、艾滋病、阿爾茨海默癥、瘧疾、過敏性疾病、高血壓、肺結核、青光眼、潰瘍、金屬中毒等多種疾病。研究發現，基于芳香胺的β-氨基異羥肟酸可作為脲酶抑制劑，用于治療幽門螺桿菌感染。因此探索合成芳氨類β-氨基異羥肟酸的綠色合成技術具有重要的意義。

β-氨基酸酯衍生物是合成芳氨類β-氨基異羥肟酸的重要中間體。同時是許多氨基酸及天然、產物的基本結構單元。β-氨基酸酯在藥物合成中應用廣泛，可作為許多生物活性分子的合成基石，如抗生素、抗腫瘤藥物、抗病毒藥物、抗精神病藥物、醫藥中間體等。同時，β-氨基酸酯被用于構建β-氨基酸酯聚合物，在生物醫學中應用廣泛，如作為抗癌藥物、抗菌藥物的藥物載體，蛋白質輸送和組織修復等，這在藥物化學和材料科學中都具有重要意義。4-芳基-2-喹諾酮類化合物是重要的分子骨架，在藥物結構中廣泛存在，在化學和醫學中具有重要的應用。2017年Dongyun等人以3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物為中間體，探索出4-芳基-2-喹諾酮類化合物的高效合成方法。基于3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的重要用途，探索合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的綠色合成技術具有重要的意義。

4-芳基-2-喹諾酮類化合物的合成路線

氨與α,β-不飽和酯類化合物的邁克爾加成是制備原子經濟性高的β-氨基酸酯最簡單、最有效的方法之一。目前，氨類化合物的邁克爾加成反應常用的催化劑主要有酸、堿和金屬配體等。酸和堿催化邁克爾加成反應易產生副反應，而且不適用于對酸和堿敏感性的底物。過渡金屬配體催化劑雖然具有催化活性高、用量少等優點，然而缺點也比較明顯，一是制備比較困難；二是由于過渡金屬大部分是貴金屬，因此造價比較高；三是穩定性差，不易分離回收套用，不僅會污染產品，還會污染環境。芳香胺由于其弱親核性和較大空間位阻使其不易發生邁克爾加成。在過去的研究中，三氟甲磺酸、叔丁醇鉀、磁性納米粒子、離子液體和銅、鈷、鋁、鐵等金屬的配合物作為催化劑，被用于催化芳香胺的邁克爾加成反應來合成β-氨基酸酯。這些反應催化劑制備工藝繁瑣，生產成本昂貴，不易大量制備而適應于工業化生產。由此，探索芳氨類β-氨基酸酯的綠色合成方法在有機合成中成為一個熱點研究的領域。

酶催化反應由于其高效、綠色及專一性強成為綠色化學研究的一個重點。酶促反應因反應條件溫和，選擇性高及產物穩定性好而在工業生物合成、醫療保健和食品工業等領域得到了廣泛的應用。但是酶促反應存在著溶劑對底物溶解以及溶劑極性對酶活抑制等的制約，反應時間往往很長(24h～96h)，對特定底物轉化率不是很高，因而在傳統酶促反應基礎上發展一種基于微流控技術的酶促芳氨類β-氨基酸酯類化合物的合成新技術成為我們的研究目標。