[發(fā)明專利]一種硝酸甘油舌下片及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010423831.5
• 申請日: 2020-05-19
• 公開（公告）號: CN113679682A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設計）人: 謝斌;陳新民;劉杰;劉彥杉;楊冬;吳曉斐;關東;王曉翠;焦慎超
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/21;A61K47/44;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/38;A61P9/10
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本發(fā)明公開了一種硝酸甘油舌下片及其制備方法，該制備方法將穩(wěn)定劑溶于10%硝酸甘油乙醇溶液中，加入填充劑中濕法制粒，干燥，整粒，與崩解劑、助流劑和潤滑劑混合后粉末直壓，制備硝酸甘油舌下片。與傳統(tǒng)的濕法制粒的制備方法相比，該方法制備的硝酸甘油舌下片不僅產品穩(wěn)定性大幅提升，解決了硝酸甘油舌下片在貯存過程中易揮發(fā)的問題，還解決了工業(yè)化生產過程中易爆等安全性問題。本品適用于預防和迅速緩解因冠狀動脈疾病引起的心絞痛發(fā)作。

技術領域

本發(fā)明涉及一種提高硝酸甘油舌下片穩(wěn)定性的方法。

背景技術

硝酸甘油是外周循環(huán)和冠狀動脈的強效血管擴張劑，是硝酸酯類的代表藥。硝酸甘油在體內吸收后，產生一氧化氮自由基，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加平滑肌和其他組織中的環(huán)磷鳥苷，使調節(jié)平滑肌收縮狀態(tài)的肌球蛋白輕鏈去磷酸化，從而導致血管擴張，改善缺血區(qū)的血流供應。自1846年Sahreron首次合成以來，得到了廣泛的應用，是臨床常見的抗心肌缺血和治療心力衰竭的藥物。硝酸甘油用于治療心絞痛已有一百多年的歷史。由于其具有起效快、療效肯定、使用方便、經濟等優(yōu)點，至今仍是國內外緩解心絞痛的首選藥物之一。硝酸甘油舌下片原研于1990年在美國上市，商品名為Nitrostat，持證商是美國輝瑞制藥公司，該劑型在美國上市的規(guī)格有0.3mg、0.4mg和0.6mg三個規(guī)格，在我國僅上市了0.6mg的規(guī)格。硝酸甘油舌下片適用于預防和迅速緩釋因冠狀動脈疾病引起的心絞痛發(fā)作。

硝酸甘油，化學名為1，2，3-丙三醇三硝酸酯，為淺黃色、不透明的油狀液體，無臭，味甜的油狀液體，沸點為145℃。硝酸甘油在乙醇、三氯甲烷和丙酮中溶解，在丙酮、乙醚、冰醋酸、乙酸乙酯中混溶，在水中略溶。硝酸甘油有揮發(fā)性，能吸收空氣中的水分子成塑膠狀。受到撞擊和高熱時易爆炸，產生大量氮氣和二氧化碳等氣體，一般配制成10%乙醇溶液，以便運輸或貯存。硝酸甘油在光照下也不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解。據(jù)文獻報道，在一定溫度下，隨著加熱時間的延長，硝酸甘油的含量顯著降低，降解產物會增加，主要的解降產物為1，2-二硝酸甘油酯和1，3-二硝酸甘油酯。

為了提高硝酸甘油舌下片的穩(wěn)定性，我們可以從兩個方面入手：一是從包裝入手，如選用棕色玻璃瓶，盡可能減少瓶子的大小，選用鋁質墊片和金屬瓶蓋等；二是從處方和工藝入手，如加入合適的穩(wěn)定劑，盡可能選擇40℃以下干燥，也可以選用粉末直壓等工藝等。由于橡膠塞、紙、棉花等均可以吸收硝酸甘油，因此，包裝應盡可能避免與此類物質直接接觸。隨著人們對硝酸甘油認識的逐漸深入，生產廠家已經在包裝上采取了應對策略。若從根本上解決硝酸甘油舌下片的穩(wěn)定性問題，還需要從處方和工藝入手。

北京大學王學清等在《中華臨床醫(yī)藥》（2002年第3卷第3期）發(fā)表了一篇文章——《提高硝酸甘油舌下片穩(wěn)定性的方法》，采用經典恒溫法，對以PVP K30和PEG 400為穩(wěn)定劑的11個處方進行穩(wěn)定性實驗，并以PVP K30為穩(wěn)定劑制備片劑與市售制劑進行穩(wěn)定性比較，結果表明：加入PVP K30和PEG400可以明顯提高硝酸甘油舌下片的穩(wěn)定性。但是，PVP K30和PEG400也有致命的缺點：一方面，PVP K30和PEG400均容易吸潮，硝酸甘油舌下片未經過包衣，很容易從空氣中吸潮變質；另一方面，PVP K30和PEG400的流動性不好，也不能適應工業(yè)化生產過程中粉末直壓工藝的要求。研究表明，當以聚維酮或PEG400為穩(wěn)定劑時，降低了硝酸甘油的揮發(fā)速度，對硝酸甘油片進行影響因素考察時，其對溫度穩(wěn)定，但是對濕度不穩(wěn)定，對其進行加速穩(wěn)定性試驗考察，3個月時其含量低于95%，當輔料中無微晶纖維素時，顆粒的流動性差，可壓性差。

專利CN101485634A也公開了一種穩(wěn)定的硝酸甘油片，其中采用的穩(wěn)定劑也是聚維酮，加入微晶纖維素可提高顆粒的流動性和可壓性，研究表明，微晶纖維素加入量較少時，如加入的微晶纖維素量低于顆粒總重量的15%時，顆粒的流動性改善不佳，可壓性仍較差，不滿足粉末直壓對粉末流動性的需求，采用濕法制粒，制備得到的片劑經加速試驗研究表明仍不穩(wěn)定，6個月時其含量低于90%；當微晶纖維素用量提高到25%時，流動性佳，經加速試驗研究表明穩(wěn)定性較佳，但其溶出試驗研究表明，與原研不相似，其在水溶出介質中，溶出曲線相似f2因子＜40。