[發(fā)明專利]一種吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽、結(jié)晶形式及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010422586.6
• 申請(qǐng)日: 2020-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111454271B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸晨光;王芳;徐麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京海融醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/407;A61P29/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽、結(jié)晶形式及其制備方法，以及包含該鈉鹽的藥物組合物、制劑形式和制藥用途。式Ⅰ化合物是一種屬于吡咯烷羧酸類化合物的藥學(xué)活性物質(zhì)。上述式Ⅰ化合物的鈉鹽或晶型的水溶性和理化穩(wěn)定性較高，具備給藥劑量小、藥效發(fā)揮快、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，包含式Ⅰ化合物堿加成鈉鹽的藥物組合物在制備鎮(zhèn)痛、解熱、消炎藥物中具有廣泛用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽、結(jié)晶形式及其制備方法，具體涉及式Ⅰ化合物(S)-5-苯甲酰-2、3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸的鈉鹽、鹽的晶型和制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，主要通過(guò)阻斷花生四烯酸代謝的環(huán)氧化酶，從而減少前列腺素的生成發(fā)揮作用。前列腺素的減少可以減低神經(jīng)纖維對(duì)傷害性刺激的敏感性，從而起到鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱的效果。所述酮咯酸氨丁三醇在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為酮咯酸發(fā)揮療效，酮咯酸具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集的作用，但無(wú)鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用。酮咯酸的鎮(zhèn)痛活性較強(qiáng)，是嗎啡的0.4倍，阿司匹林的800倍，吲哚美欣的60倍。與阿片類鎮(zhèn)痛劑相比，酮咯酸具有起效快、無(wú)成癮性、無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、無(wú)呼吸抑制作用或便秘等不良反應(yīng)、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。與嗎啡合用，可降低嗎啡用量，減少嗎啡帶來(lái)的不良反應(yīng)和成癮性。

酮咯酸氨丁三醇由美國(guó)Syntex公司開(kāi)發(fā)上市，主要有口服給藥和注射給藥制劑，如膠囊、注射液等。酮咯酸氨丁三醇注射液主要有國(guó)外的品種，價(jià)格較高，使用不方便。口服給藥以其方便服用的優(yōu)點(diǎn)，受到廣大患者的歡迎。然而固體口服給藥方式在藥物吸收上較慢，而對(duì)于急性、嚴(yán)重疼痛的患者最需要快速的鎮(zhèn)痛方式。此外，酮咯酸氨丁三醇對(duì)光、熱、酸、堿均不穩(wěn)定，易發(fā)生脫羧氧化反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)，在一定程度上影響了臨床用藥安全。

目前國(guó)內(nèi)外上市的酮咯酸氨丁三醇注射液主要有兩種配方，一種為磷酸二氫鉀為穩(wěn)定劑，以永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司的產(chǎn)品為代表；另一種則是大多數(shù)公司采用的、以乙醇作為穩(wěn)定劑。已上市的注射液，包括上述專利中涉及的凍干粉針劑中的活性成分均是由左旋、右旋異構(gòu)體組成的消旋體。左酮咯酸的旋光值為負(fù)數(shù)，立體構(gòu)型為S型對(duì)映體，即式Ⅰ化合物，結(jié)構(gòu)如下所示，其發(fā)揮了絕大部分藥效作用。而右酮咯酸的旋光值為正數(shù)，立體構(gòu)型為R型對(duì)映體，可能是酮咯酸產(chǎn)生較多不良反應(yīng)的原因之一。

在小鼠、大鼠體內(nèi)，S和R異構(gòu)體之間發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)化，而在人體內(nèi)S向R轉(zhuǎn)化的比例＜6.5％。目前市售產(chǎn)品是由左旋、右旋異構(gòu)體組成的消旋體，其S-異構(gòu)體消炎作用和鎮(zhèn)痛作用較R-異構(gòu)體強(qiáng)60倍和230倍。理論上單一的S-酮咯酸產(chǎn)品可以將給藥劑量減半，且具有療效更好、更安全的特點(diǎn)。因此，獲得光學(xué)活性的S-異構(gòu)體是有意義的。

酮咯酸的拆分技術(shù)，即式Ⅰ化合物的合成方法，現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)已有報(bào)道。中國(guó)專利CN02102547.9公開(kāi)了一種光學(xué)活性酮咯酸的制備方法，采用動(dòng)力學(xué)拆分方法制備光學(xué)活性酮咯酸，包括以下步驟：1)在合適的溶劑中，在縮合劑存在下，使外消旋酮咯酸與一種手性胺輔劑反應(yīng)；2)用水終止反應(yīng)；3)分離未反應(yīng)的酮咯酸和反應(yīng)生成的酰胺。該方法需要使用昂貴的縮合劑將酮咯酸和手性胺在-60℃低溫條件下進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，條件苛刻，反應(yīng)進(jìn)行程度難以判斷，最后還需柱層析分離純化以獲得S-酮咯酸，不適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)。因此有待進(jìn)一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物的制備方法。

此外，現(xiàn)有技術(shù)和文獻(xiàn)中均未涉及到S-酮咯酸在藥物制備或臨床應(yīng)用方面的理化特性和相關(guān)內(nèi)容。本發(fā)明人前期研究表明，該活性物外觀為白色或類白色固體粉末，易溶于甲醇、乙醇，溶于乙酸乙酯，不溶于正己烷、甲基叔丁基醚。穩(wěn)定性差，室溫放置下即容易降解變色。在水溶液中尤其是偏堿性條件下會(huì)加劇其降解和消旋化。因此有待進(jìn)一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物成藥性，開(kāi)發(fā)適宜的鹽型，探索其制藥用途。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽、結(jié)晶形式及其制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：