[發(fā)明專利]一種吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽、結(jié)晶形式及其制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010422586.6 | 申請(qǐng)日： | 2020-05-19 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111454271B | 公開（公告）日： | 2022-04-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 陸晨光;王芳;徐麗 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 南京海融醫(yī)藥科技股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D487/04 | 分類號(hào)： | C07D487/04;A61K31/407;A61P29/00 |
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| 地址： | 211100 江蘇省南京市*** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 吡咯烷 羧酸 化合物 鈉鹽 結(jié)晶 形式 及其 制備 方法 | ||
1.一種吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽晶型Ⅰ，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.10、12.15、17.55、19.25、22.63、23.66 處有特征峰，其中2theta值誤差范圍為±0.2；其DSC圖譜在323.1±5.0℃有吸熱峰；
所述吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽，結(jié)構(gòu)如下所示：
。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽晶型Ⅰ，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.10、12.15、17.55、18.28、19.25、20.28、22.63、23.66、24.41、25.65、28.17 處有特征峰，其中2theta值誤差范圍為±0.2。
3.一種如權(quán)利要求1~2任一所述的吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽晶型Ⅰ的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟1，在反應(yīng)器中加入酮咯酸、95%乙醇溶劑，葡辛胺，攪拌下升溫至70-75℃，保溫反應(yīng)0.5h；在1.5-2h內(nèi)緩慢降溫至30-35℃，保溫?cái)嚢?-2h，再降溫至內(nèi)溫-10～-5℃，保溫?cái)嚢?2-15h，過濾，濾餅用0-5℃的95%乙醇洗滌，在45-50℃減壓干燥5-7h，得類白色固體，即化合物3；
所述化合物3的結(jié)構(gòu)式如下：
；
步驟2，將化合物3加入到純化水和乙酸乙酯中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值至6-7，室溫下繼續(xù)攪拌0.5h，靜置分液，收有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，在50-55℃減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯，升溫至回流，回流攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液在室溫下攪拌8-12h，接著在0-5℃攪拌2h，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，在45-50℃減壓干燥4-6h，得類白色固體，即化合物4；
所述化合物4的結(jié)構(gòu)式如下：
；
步驟3，向反應(yīng)器中加入化合物4，堿性化合物，甲醇，升溫至40-45℃下攪拌溶解，保溫反應(yīng)0.5h，過濾，濾液在40-45℃水浴中減壓濃縮至三分之一體積，在控制內(nèi)溫30-35℃，緩慢加入乙酸乙酯，直至出現(xiàn)微微渾濁狀，停止，緩慢降至室溫，攪拌8-12h，接著在0-5℃攪拌2h，抽濾，濾餅用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶劑洗滌，在45-50℃減壓干燥2-4h，得類白色固體，即化合物1，即為吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽；
步驟4，將吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽加入到甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑中，在25～40℃下攪拌溶解；其中，甲醇：乙酸乙酯的體積比為1：0.5～1，上述混合溶劑體積是吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽重量的4～6倍，單位是mL/g；
步驟5，在超聲條件下，向溶液中滴加不良溶劑，不良溶劑體積是甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑體積的2～4倍；其中，不良溶劑選自正己烷，正戊烷，正丁烷甲基叔丁基醚，異丙醚，四氫呋喃，甲基四氫呋喃，乙醚，苯甲醚中的一種；
步驟6，降溫至0～5℃，繼續(xù)攪拌1～3h，抽濾所形成的懸浮液；
步驟7，在溫度35～45℃和真空度0～0.1Mpa的條件下干燥，得到吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽晶型Ⅰ。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述堿性化合物選自氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，
步驟1中，酮咯酸：葡辛胺的質(zhì)量比為1：1～1.5；95%乙醇溶劑的體積是酮咯酸重量的4～6倍，單位是mL/g；
步驟2中，純化水和乙酸乙酯的體積比為1：0.5～1，上述混合溶劑體積是化合物3重量的18～20倍，單位是mL/g；
步驟3中，化合物4：堿性化合物的質(zhì)量比為1:0.15~0.2，甲醇溶劑的體積是化合物4重量的4～6倍，單位是mL/g。
6.一種藥物組合物，其特征在于，包括治療有效量的如權(quán)利要求1或2任一所述的吡咯烷羧酸類化合物的鈉鹽晶型Ⅰ和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；該藥用組合物的制劑形式選自：片劑，膠囊劑，或者注射劑中的一種。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療鎮(zhèn)痛、消炎、解熱的藥物的用途。
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