[發(fā)明專利]噁拉戈利的中間體及其制備方法和應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN113683572A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳曉雯;梅倩
• 申請（專利權(quán)）人: 陳曉雯;梅倩
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54;C07D239/553
• 代理公司: 上海脫穎律師事務(wù)所 31259
• 代理人: 解文霞

本發(fā)明提供了一種制備噁拉戈利的關(guān)鍵中間體1的新方法，同時提供了幾種新中間體化合物。通過新的中間體和制備方法，不僅大大降低了原料和合成成本，而且收率也得到了大大提高。同時，反應(yīng)能耗低、“三廢”少、反應(yīng)條件溫和，更易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型口服GnRH拮抗劑噁拉戈利的中間體及其合成方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是指內(nèi)膜細胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見婦科疾病。內(nèi)膜細胞本該生長在子宮腔內(nèi)，但由于子宮腔通過輸卵管與卵巢、盆腔相通，因此使得內(nèi)膜細胞可經(jīng)由輸卵管進入卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長。EMs是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，其發(fā)生率達10.0％，且呈明顯上升趨勢，該病以痛經(jīng)、盆腔疼痛及不孕不育為主要特征，嚴(yán)重影響女性的生殖健康和生活質(zhì)量。

2018年7月23日，艾伯維的重要產(chǎn)品elagolix(噁拉戈利)獲得了美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，該藥物將可用于治療因EMs導(dǎo)致的疼痛，并成為此類適應(yīng)癥10多年來第一種新的口服藥物，2022年預(yù)計銷售額可達12.1億美元。

噁拉戈利化學(xué)名為：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氫-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。WO2005007165A報道了一種噁拉戈利的合成方法，該路線以2-氟-6-三氟甲基苯腈為起始物料，依次經(jīng)過硼烷還原，與脲縮合、與二乙烯酮環(huán)合等步驟得到中間體1-[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，后者再經(jīng)溴代、胺烷基化等步后，再與2-氟-3-甲氧基苯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，最后再脫Boc保護基得到關(guān)鍵中間體化合物1，該中間體再與4-溴代丁酸甲酯經(jīng)縮合、水解反應(yīng)即得噁拉戈利。合成路線如下所示：

此合成路線步驟過長，工藝比較繁瑣，總收率偏低，起始物料昂貴，而且路線中使用到液溴放大生產(chǎn)危險性高，設(shè)備要求高。

美國專利US8765948B報道了噁拉戈利的新合成方法，該路線以鄰氟苯甲醚為原料，依次經(jīng)過與草酸二乙酯縮合、硼氫化鈉還原、溴化鋰溴代、與乙腈在鋅粉作用下縮合得到烯胺中間體，然后氨基經(jīng)氯甲酸苯酯保護后與(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在堿作用下環(huán)合反應(yīng)得到母環(huán)分子，再與芐溴中間體完成N-烷基化反應(yīng)并經(jīng)脫保護得到噁拉戈利關(guān)鍵中間體1，該中間體再與4-溴代丁酸乙酯經(jīng)縮合、水解反應(yīng)即得噁拉戈利。合成路線如下所示：

這條合成路線雖然起始物料簡單易得，但反應(yīng)步驟冗長，溴代物中間體與乙腈縮合過程中會產(chǎn)生大量脫溴產(chǎn)物，收率大大降低，僅為29.68％，放大生產(chǎn)受到嚴(yán)重限制。

因此仍需要一種提高收率、降低成本、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法來合成噁拉戈利。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)制備噁拉戈利的新方法。

基于此，本發(fā)明還提供了制備噁拉戈利的新中間體化合物及該新中間體化合物的制備方法。同時提供了已有關(guān)鍵中間體化合物1的新制備方法。

為達上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

下式的新化合物5：

所述的R選自H和C1-C6的烷基。其中烷基優(yōu)選甲基、乙基、丙基、烯丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；進一步優(yōu)選為甲基、烯丙基、異丙基、異丁基或叔丁基。

下式的新化合物6：