[發明專利]一種利用核磁共振成像監測胃酸pH值的膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 202010420664.9
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111631686B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 陳卓;徐逸婷;夏昕;蔡芯琪;楊艷霞;董倩
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: A61B5/00
• 分類號: A61B5/00;A61B5/055
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明涉及生理指標檢測領域，特別是涉及一種利用核磁共振成像監測胃酸pH值的膠囊及其制備方法，所述膠囊包括膠囊殼和置于膠囊殼內的藥物，所述膠囊殼包括通過螺紋連接的囊帽和囊體，所述囊體設有藥物容納腔，所述膠囊殼以凝膠為原材料制成。本申請的膠囊可以口服，藥物順應性強；可以消除胃液中大分子的干擾，同時又不會過分阻礙氫質子的自由進出；結構特殊，顯示出與周圍組織不同的結構圖像，這有助于在體內收集信號和追蹤膠囊；制備方法簡潔，生產成本低；最重要的是可輔助MRI實現胃酸pH無損監測。

技術領域

本發明涉及生理指標檢測領域，特別是涉及一種利用核磁共振成像監測胃酸pH值的膠囊及其制備方法。

背景技術

胃酸(HCl)是胃壁細胞分泌的一種物質，在食物的消化和同化過程中起著重要的作用。其功能有：1)激活胃蛋白酶原，并將其轉化為激活胃蛋白酶。此外，胃酸可以進一步為胃蛋白酶提供合適的酸性催化環境：2)胃酸一旦流入小腸，可刺激胰液、膽汁和小腸液的分泌：3)分解食物中的結締組織纖維和組織，使蛋白質變性，易于吸收；4)抑制和殺滅隨食品而來的病原體；5)與鈣、鐵離子結合形成可溶性鹽，促進機體吸收。正常的胃酸pH值對維持上述功能至關重要。一般情況下，胃酸的pH值保持在0.9-1.8，高于3.5為異常，常伴有惡性貧血、萎縮性胃炎，甚至胃癌。因此，檢測胃酸pH對相關疾病的早期診斷和及時治療具有重要的臨床意義。

目前存在的非侵入性檢測方法，要么由于依賴患者的循環和代謝功能而導致結果不準確、滯后，要么由于帶電檢測機制和不可降解成分而導致安全限制，使得抽吸法仍是臨床應用中胃酸pH檢測的標準方法。為了擺脫這種痛苦的診斷方法，相關領域的研究人員付出了相當大的努力。近年來，作為一種非侵入性的成像技術，光聲成像(PA)技術受到了越來越多的關注。PA成像通過利用pH相關的可調光性分子，可以區分胃酸在體內外的pH值。例如，Li等人報道了一種包覆聚苯胺(PANI)的氧化鐵納米顆粒，這是一種能夠將NIR-II光轉化為熱的有機分子，是一種用于檢測胃酸pH的PA造影劑。Huang和同事們報道了另一項工作，他們的工作開發了一種響應pH值的比率傳感器，包括一個Au三角形納米片作為核心，PANI作為外殼。得益于Au核穩定的PA信號，這種納米化合物可以在相對較寬的范圍內提供胃酸pH值的定量PA結果。遺憾的是，PA成像技術仍然依賴于光輸入的傳感器刺激，這阻礙了穿透深度。即使探針分子的吸收波長移動到NIR-II(1000-1350nm)，這個問題仍然是不可克服的。除此之外，為了提高PA信號強度，必須考慮高濃度試劑以及高能脈沖激光，這可能會導致不可預測的毒性。

從另一個方面來說，除了極酸這一特征，豐富的胃蛋白酶和胃蛋白酶原，內因子以及胃粘液混合，加上胃壁褶皺結構和胃蠕動與不時排空，使得胃部環境極其復雜，從而胃酸檢測不僅需要適當的檢測技術，而且需要合適的檢測體系。目前，涉及到PA成像胃酸監測的探針可以歸結為一種由有機小分子組成的納米化合物，它具有pH響應功能，是一種能提高檢測效率的納米復合體。然而，這種結合不能排除環境的干擾，與大分子相互作用的傾向性可能會阻礙精確結果的獲得。另外，大多數pH敏感的有機分子的藥代動力學不清楚，為了避免小腸進一步吸收，可能涉及復雜的有機合成。此外，雖然這種組合探針利用了納米技術的優勢，但納米化合物樣品制備均勻性和在復雜的胃環境下的穩定性仍有待進一步證明。

為了開發更有效的檢測胃酸pH值的方法，我們注意到磁共振成像(MRI)技術。MRI作為一種真正意義上無深度限制的非電離成像方法，在許多疾病的診斷中具有不可替代的地位。但迄今為止，關于MRI監測胃酸的研究尚未見報道。現有潛在可用于pH檢測的MRI造影劑(CAs)是一些小的有機分子，由于其相對狹窄的最佳pH工作范圍和復雜的有機合成，應用受到限制。MRI胃酸監測的另一個主要挑戰是，與光學成像方法不同，MRI是一種間接成像機制，它檢測的是磁共振弛豫過程中產生的質子無線電信號，而不是CAs本身的信號。因此，MRI信號對CAs的化學環境和濃度分布非常敏感，單獨使用可能導致對pH的非單響應性。由于沒有牢固的共價鍵，其擴增能力和pH值反應能力易受干擾。某些分子特別是與Mn(II)螯合或與HSA結合的分子，會顯著降低HSA-Mn體系的擴增效應，使其無法單獨應用于胃中。

發明內容