[發(fā)明專利]含有細(xì)胞的生物凝膠組合物、其制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010418717.3
• 申請(qǐng)日: 2020-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN111714698A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹玉靜;饒義偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京奧泰康醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司;北京帝康醫(yī)藥投資管理有限公司
• 主分類號(hào): A61L27/36
• 分類號(hào): A61L27/36;A61L27/38;A61L27/50;A61L27/52
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 潘穎

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別涉及含有細(xì)胞的生物凝膠組合物、其制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的方法建立的復(fù)合脂肪細(xì)胞的生物凝膠組合物，與現(xiàn)有生理鹽水?dāng)y帶脂肪細(xì)胞移植相比，由于含有多種細(xì)胞因子且具有良好的溫度敏感性，其攜帶脂肪細(xì)胞移植到體內(nèi)之后，能夠在數(shù)分鐘內(nèi)由液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)，從而使脂肪細(xì)胞駐留在注射部位不流失，同時(shí)能夠保持脂肪細(xì)胞的活性。本發(fā)明為整形修復(fù)外科的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用提供新的注射移植系統(tǒng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別涉及含有細(xì)胞的生物凝膠組合物、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

臨床上由于先天畸形、外傷、腫瘤切除術(shù)以及美容需求等原因?qū)е碌能浗M織缺損的修復(fù)是整形修復(fù)外科面臨的最常見問題。為解決上述問題，膠原注射、真皮移植、人工合成材料以及游離脂肪組織移植等都被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。目前臨床上常用的軟組織缺損填充材料眾多，包括膠原蛋白、透明質(zhì)酸、聚丙烯酰胺水凝膠、聚乳酸等屬于異體來源生物材料，由于此類材料存在排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且易感染或移位，限制了其臨床應(yīng)用。

自體脂肪移植是指通過吸脂獲取顆粒性脂肪組織，并將其注入局部軟組織以改善受區(qū)軟組織畸形的一種整形方法。由于自體脂肪來源充足，無免疫排斥，含有干細(xì)胞，具有組織再生功能，且移植方法相對(duì)簡(jiǎn)單，因此目前已廣泛應(yīng)用于軟組織缺損修復(fù)、乳房再造、面部年輕化等整形方面的治療。但是，由于自體脂肪移植存在成活率低且不穩(wěn)定的問題而影響臨床效果，因此，如何保證自體脂肪移植穩(wěn)定的高成活率是目前該方面研究的熱點(diǎn)之一。

脂肪細(xì)胞移植存活率低的主要原因之一是移植后由于注射部位血管化不足，脂肪細(xì)胞缺血缺氧而死亡。由于脂肪細(xì)胞的耐缺血能力較差，失去了原有微血管結(jié)構(gòu)的脂肪組織顆粒移植物，在與受區(qū)重新建立血運(yùn)以前，常因局部血漿營(yíng)養(yǎng)不足而發(fā)生脂肪細(xì)胞壞死等系列并發(fā)癥。

針對(duì)這一問題，目前臨床常利用多點(diǎn)注射的手段，即通過減少移植物的體積，增加注射位點(diǎn)的數(shù)量來提高脂肪細(xì)胞移植的存活率，然而該方法要求多層次、多點(diǎn)注射，不僅人為增加了對(duì)患者的損傷，而且增加了損傷血管、神經(jīng)甚至血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在自體脂肪細(xì)胞移植后，如何建立充分和及時(shí)的血供，促進(jìn)移植物及時(shí)的再血管化是影響其成活的關(guān)鍵，也是減少其纖維囊性變的關(guān)鍵。

通過組織工程的策略與手段，利用生物支架材料模擬組織的三維微環(huán)境，攜帶脂肪細(xì)胞移植，有望促進(jìn)移植區(qū)域的血管化進(jìn)而有效提高移植細(xì)胞的存活?？勺⑸湫灾Ъ懿牧鲜菙y帶細(xì)胞的載體，在可注射性組織工程中起著攜帶細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞在體內(nèi)移植區(qū)域滯留及調(diào)控其生物學(xué)功能等作用。近年來本領(lǐng)域研究進(jìn)展迅速。目前用于可注射性組織工程的支架材料主要有纖維蛋白膠、殼聚糖水凝膠、藻酸鹽凝膠、基底膜基質(zhì)膠(Matrigel)、膠原與人工合成高分子水凝膠材料等。然而，上述材料存在降解時(shí)間過短、細(xì)胞相容性有限、不能夠很好的調(diào)控細(xì)胞功能等問題。因此，開發(fā)具有良好生物相容性的新型可注射性支架材料已成為可注射脂肪組織工程領(lǐng)域的關(guān)鍵點(diǎn)。不僅如此，在產(chǎn)業(yè)化方面，目前可注射類產(chǎn)品已進(jìn)入重大產(chǎn)業(yè)革命時(shí)期，即從傳統(tǒng)的不可吸收材料向可降解的、能夠主動(dòng)誘導(dǎo)組織再生的新型生物材料變革。

脫細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)為開發(fā)新型可注射性支架材料指出了新的方向。利用脫細(xì)胞技術(shù)去除組織中各種細(xì)胞成分以及遺傳物質(zhì)而獲得的天然生物支架材料即為脫細(xì)胞基質(zhì)材料。大網(wǎng)膜是腹膜的一種，是存在于高等動(dòng)物腹腔中的一層黏膜，是由結(jié)締組織形成的膜狀組織。大網(wǎng)膜是連接胃大彎至橫結(jié)腸的腹膜。大網(wǎng)膜富有極強(qiáng)的彈性以及高度血管化的結(jié)構(gòu)，這些優(yōu)點(diǎn)使其在組織工程與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用前景。然而，目前還未見利用網(wǎng)膜脫細(xì)胞基質(zhì)生物凝膠為載體聯(lián)合脂肪細(xì)胞建立生物凝膠注射移植系統(tǒng)，并應(yīng)用于提高脂肪細(xì)胞駐留與存活的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了含有細(xì)胞的生物凝膠組合物、其制備方法及應(yīng)用。該含有細(xì)胞的生物凝膠組合物能夠維持細(xì)胞特別是脂肪細(xì)胞移植后的駐留與存活，且該系統(tǒng)具有構(gòu)建方法簡(jiǎn)單，效果明顯的優(yōu)勢(shì)。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：