[發明專利]一種穩定的瑞馬唑侖注射液組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010418659.4
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111514103A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 徐奎;童成亮;陳學軍
• 申請（專利權）人: 安徽省逸欣銘醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/5517;A61K47/14;A61P23/00;A61L2/07
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本發明公開了一種穩定的瑞馬唑侖注射液組合物及其制備方法，采用非離子型增溶劑聚乙二醇15羥基硬脂酸酯的加入，增強了瑞馬唑侖在中性環境下的溶解性及提高了活性成分在高溫下的穩定性，最終實現了瑞馬唑侖注射液的終端121℃熱壓滅菌，保證了產品使用的安全性，且制備工藝簡單，適合工業化生產。

一、技術領域

本發明涉及一種穩定的瑞馬唑侖注射液組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

二、背景技術

隨著醫學技術的不斷發展、醫療水平的日益提升，人類的許多疾病已逐步得到了有效的控制。現代麻醉學的發展使得許多原來的手術禁區能夠成功地進行，但能夠滿足各種手術，不同人群的要求，使人們達到滿意的鎮靜、鎮痛及肌松效果，仍然是研發麻醉藥物的熱點和難點。

具有鎮靜催眠功能的苯二氮卓類藥物具有明顯優于巴比妥類藥物的特性，但其水溶性差，臨床只能口服給藥。咪達唑侖是第一個用于臨床的苯二氮卓類鎮靜性麻醉藥，其缺點在于其代謝物具有藥理活性，使病人恢復蘇醒的時間延長，因而限制了其用途。為了尋找代謝更為迅速的藥物，藥物化學家受到依托咪酯和瑞芬太尼的啟發，摒棄此前僅從主環修飾苯二氮卓類藥物的傳統觀念，按照軟藥原理，在苯二氮卓母環上引入側鏈，導致了瑞馬唑侖的出現，為苯二氮卓類藥物的研發開創了新的思路。

瑞馬唑侖是咪達唑侖的類似物，在咪達唑侖的結構上引入可以代謝的丙酸甲酯側鏈，從而得到的一個新型的超短效鎮靜/麻醉藥物。瑞馬唑侖同樣作用于GABA_a受體，產生麻醉作用。瑞馬唑侖在體內的丙酸甲酯快速被非特異性酯酶水解為唑侖丙酸，唑侖丙酸對GABA_a受體的親和力僅為瑞馬唑侖的1/400，幾乎不具有藥理活性，這使得瑞馬唑侖的恢復時間比咪達唑侖顯著縮短。以下是苯磺酸瑞馬唑侖基本性質：

苯磺酸瑞馬唑侖物化性質匯總

2019年12月27日，NMPA通過優先審評審批程序批準江蘇恒瑞醫藥股份有限公司1類創新藥注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖(商品名：瑞倍寧)上市，用于常規胃鏡檢查的鎮靜。

2020年1月23日，PMDA批準了ムンディファーマ株式會社的注射用苯磺酸瑞馬唑侖(商品名：靜注用50mg)上市，用于全身麻醉的誘導和維持。

瑞馬唑侖由德國Paion公司開發，是一種短效GABAa受體激動劑，苯二氮卓類中樞神經系統藥物。藥物與苯磺酸成鹽后具有溶解度增加、溶解速率加快、穩定性增強、引濕性降低以及晶型更穩定等優點，且苯磺酸鹽藥物在改善有機弱堿性藥物的機械性質，諸如流動性、黏合性、可壓縮性等方面也具有獨特的優勢，因此通過與苯磺酸成鹽是一種提高有機弱堿藥物成藥性的重要手段。據悉，德國Paion公司的瑞馬唑侖采用的鹽型是苯磺酸鹽。國內，江蘇恒瑞的“甲苯磺酸瑞馬唑侖”在已發表的化合物的基礎上，改變了該品種的鹽型，并稱“甲苯磺酸鹽的毒性低于苯磺酸鹽”。注射用苯磺酸瑞馬唑侖與甲苯磺酸瑞馬唑侖最大的不同點在于：1.穩定性：基于鹽型篩選的結果，甲苯磺酸瑞馬唑侖熱穩定性低，只有在2～8℃下避光儲藏才能保證產品質量，不得冷凍；而苯磺酸瑞馬唑侖避光貯藏，熱穩定性較好，可以在室溫保存，相比較之下運輸貯藏更經濟便捷(WO2013/029431)。2.輔料安全性：據公開說明書資料顯示，苯磺酸瑞馬唑侖輔料為乳糖及右旋糖苷，安全性較高；甲苯磺酸瑞馬唑侖輔料含有β-環糊精衍生物，然而該輔料用于注射藥物時，在安全性和有效性方面仍存在問題。使用該品時，應嚴格限制環糊精的殘留量，因其靜脈注射時可能有嚴重的腎毒性，且由于其水溶性較低，非腸道給藥可能造成腎臟損害、引起溶血性及注射部位壞死等毒副反應，無法滿足靜脈給藥的需求。(CN 107198691A)。苯磺酸瑞馬唑侖起效快，代謝迅速且代謝產物活性低，可以減少藥物之間的相互作用，具有良好的有效性和安全性。