[發(fā)明專利]連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010418502.1
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN111548328B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳本順;葉金星;李大偉;張維冰;徐春濤;江濤;張凌怡;慕欣;何義;龐小召;程剛
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/33
• 分類號(hào): C07D307/33;B01J19/00
• 代理公司: 南京思拓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發(fā)明涉及一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備2,3,5?三芐氧基?D?核糖酸?1,4?內(nèi)酯的方法，在微通道反應(yīng)器中以2,3,5?三芐氧基?D?核糖次氯酸鈉氧化合成2,3,5?三芐氧基?D?核糖酸?1,4?內(nèi)酯，反應(yīng)流程如下所示，解決了現(xiàn)有制備方法反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)條件要求高，不能連續(xù)生產(chǎn)，成本高等問題，具有操作簡單、安全、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)完成后的物料可以直接進(jìn)入后處理操作，后處理簡單，產(chǎn)物的收率95％以上，純度99％以上，特別適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的方法，具體而言，在微通道連續(xù)流反應(yīng)器中將2,3,5-三芐氧基-D- 核糖氧化合成2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的連續(xù)流制備方法。

背景技術(shù)

2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯，是許多藥物合成的重要原料，如抗病毒藥物瑞德西韋。

有文獻(xiàn)報(bào)道的以2,3,5-三芐氧基-D-核糖為原料，合成2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4- 內(nèi)酯的方法有：

(1)采用DMSO加乙酸酐作為氧化劑，此方法反應(yīng)時(shí)間需要很長，達(dá)48小時(shí)，并且產(chǎn)品不易固化，直接使用水溶性好、沸點(diǎn)高的二甲基亞砜，會(huì)產(chǎn)生大量的廢水。

(2)專利CN 108285438A公開了用次氯酸鈉氧化的方法，但常規(guī)的反應(yīng)釜不能進(jìn)行連續(xù)化的生產(chǎn)；產(chǎn)品質(zhì)量不夠穩(wěn)定，一旦反應(yīng)在1-2小時(shí)內(nèi)不能完成的，需要大量補(bǔ)加氧化劑且效果不好，對后續(xù)的工作影響很大，反應(yīng)時(shí)間太長，又會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)并影響收率。

(3)專利CN 102731445A公開了用碘氧化的方法(加碳酸鉀)，原材料成本較大，且不能進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的方法，在微通道反應(yīng)器中以2,3,5-三芐氧基-D-核糖為原料、用次氯酸鈉氧化合成而制得，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件要求較低，并能夠連續(xù)生產(chǎn)，操作簡單、安全、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)物純度高。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的方法，它包括以下步驟：

(1)制備物料A溶液：將質(zhì)量濃度為3～12％NaClO水溶液，在10℃以下加入酸和/或堿調(diào)節(jié)pH至8.2～9.2；

(2)制備物料B溶液：將化合物2,3,5-三芐氧基-D-核糖溶于溶劑中，再加入TEMPO或4-羥基TEMPO，攪拌溶解；

(3)制備物料C溶液：KBr的水溶液；

(4)將物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分別輸送至微通道反應(yīng)器中，在溫度為0～20℃和壓力為0.15～0.3Mpa的條件下反應(yīng)15～120s，反應(yīng)后的物料進(jìn)行淬滅反應(yīng)，經(jīng)分液、洗滌、濃縮后得到化合物2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯；

所述化合物2,3,5-三芐氧基-D-核糖與所述NaClO的摩爾比為1:1.4～2.2；所述TEMPO 或4-羥基TEMPO的質(zhì)量為所述化合物2,3,5-三芐氧基-D-核糖質(zhì)量的0.05～0.2％；所述化合物2,3,5-三芐氧基-D-核糖與所述KBr質(zhì)量比的1:0.05～0.15。