[發明專利]連續流微通道反應器中氧化制備2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯的方法

有效

• 申請號: 202010418502.1
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111548328B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 陳本順;葉金星;李大偉;張維冰;徐春濤;江濤;張凌怡;慕欣;何義;龐小召;程剛
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;B01J19/00
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

1.一種連續流微通道反應器中制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于，它包括以下步驟：

其中，微通道反應器型號：WH-IND-152，玻璃微反應器；

（1）制備物料A溶液：將質量濃度為12% NaClO水溶液166.9g，加入水233.7g進行攪拌稀釋制備質量濃度為5% NaClO水溶液，置于原料罐A中，再降溫至10℃以下，加入1N鹽酸51mL調節pH至9.15，加入碳酸氫鈉固體8.70g調pH至8.61，溶液總體積423mL，低溫放置，于2小時內使用；

（2）制備物料B溶液：將2,3,5-三芐氧基-D-核糖80.7g用400ml二氯甲烷溶解，加入0.40gTEMPO，置于原料罐B中，攪拌溶解后低溫放置待用；

（3）制備物料C溶液：將KBr 4.1g加水82mL，攪拌溶解，置于原料罐C中，低溫放置待用；

（4）將硫代硫酸鈉16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反應器出口處并不斷攪拌；

（5）打開原料罐底部的閥門，通過數顯注射泵分別輸送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，設定8~10分鐘加料完畢，以8分鐘為例，通過計數泵設置原料罐A流速53ml/min，原料罐B流速58ml/min，原料罐C流速10ml/min，將三股物料同時用進料泵按照設置的流速輸送至微通道反應器中進行反應，在通道里保持反應80s，外部通過冰水換熱器控制微通道反應器的溫度為0~10℃，調整壓力為0.15~0.3Mpa，反應后的物料通入攪拌狀態下的硫代硫酸鈉溶液中進行淬滅反應；淬滅反應后的物料通入中轉反應釜靜置分液；有機相用5%濃度的硫代硫酸鈉100毫升攪拌洗滌2分鐘，分液，有機相濃縮；加入無水乙醇200毫升加熱溶解，緩慢降溫到5℃以下，攪拌1小時，抽濾，真空干燥至恒重，得2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯固體76.3g，收率為95.0%，高效液相色譜測定純度為99.75%。

2.一種連續流微通道反應器中制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于，它包括以下步驟：

其中，微通道反應器型號：WH-IND-152，玻璃微反應器；

（1）制備物料A溶液：將質量濃度為12% NaClO水溶液66.4g，加入水93.0g進行攪拌稀釋制備質量濃度為5% NaClO水溶液，置于原料罐A中，再降溫至10℃以下，加入4N鹽酸20mL調節pH至8.97，加入碳酸氫鈉固體6.9g調pH至8.55，溶液總體積170mL，低溫放置，于2小時內使用；

（2）制備物料B溶液：將2,3,5-三芐氧基-D-核糖80.7g用150ml甲苯溶解，加入0.03g 4-羥基TEMPO，置于原料罐B中，攪拌溶解后低溫放置待用；

（3）制備物料C溶液：將KBr 3.7g加水80mL，攪拌溶解，置于原料罐C中，低溫放置待用；

（4）將硫代硫酸鈉16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反應器出口處并不斷攪拌；

（5）打開原料罐底部的閥門，通過數顯注射泵分別輸送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，設定8~10分鐘加料完畢，通過計數泵設置原料罐A流速15ml/min，原料罐B流速20ml/min，原料罐C流速8ml/min，將三股物料同時用進料泵按照設置的流速輸送至微通道反應器中進行反應，在通道里保持反應95s，外部通過冷水換熱器控制微通道反應器的溫度5~15℃，調整壓力為0.15~0.3Mpa，反應后的物料通入攪拌狀態下的硫代硫酸鈉溶液中進行淬滅反應；淬滅反應后的物料通入中轉反應釜靜置分液；有機相用3%濃度的硫代硫酸鈉80毫升攪拌洗滌2分鐘，再用80毫升飽和食鹽水洗滌一次后，分液，有機相濃縮；加入無水乙醇80毫升加熱溶解，緩慢降溫到5℃以下，攪拌1小時，抽濾，真空干燥至恒重，得2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯固體24.2g，收率為97.2%，高效液相色譜測定純度為99.71%。