[發明專利]甲磺酸卡莫司他及其溶劑化物的晶型和它們的制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010418023.X
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN113683537A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 穆帥;李樹軍;雷永勝;陳蔚;閆少杰;王浩;張慕軍;周學福;潘毅;陳華;劉福景;孫靖;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司;天津泰普制藥有限公司
• 主分類號: C07C309/04
• 分類號: C07C309/04;C07C303/32;C07C279/18;C07C277/08;A61K31/245;A61P1/18;A61P1/04;A61P31/14
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;趙巖

1.一種4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的晶型，其化學結構式如式(I)所示：

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ±0.2角度表示的X-射線粉末衍射在9.52、12.16、16.43、17.10、19.91、20.40、20.68和21.60處具有衍射峰，所述衍射峰的誤差為±0.2。

2.根據權利要求1所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜具有如下特征衍射角2θ、晶面間距d和相對強度，其中2θ的誤差為0.2：

優選地，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。

3.一種式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的水合物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.56、12.14、16.44、17.10、19.92、20.39、20.67和21.60處具有衍射峰，所述衍射峰的誤差為±0.2。

4.根據權利要求3所述的水合物晶型，其X-射線粉末衍射圖譜具有如下特征衍射角2θ、晶面間距d和相對強度，其中2θ的誤差為0.2：

優選地，所述水合物晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。

5.一種式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的丙酮溶劑化物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在4.46、8.89、13.33、15.33、17.80和19.14處具有衍射峰，所述衍射峰的誤差為±0.2。

6.根據權利要求5所述的丙酮溶劑化物晶型，其X-射線粉末衍射圖譜具有如下特征衍射角2θ、晶面間距d和相對強度，其中2θ的誤差為0.2：

優選地，所述丙酮溶劑化物晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。

7.一種式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的N,N-二甲基甲酰胺溶劑化物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在14.92、17.17、18.17、19.23、20.04和20.33處具有衍射峰，所述衍射峰的誤差為±0.2。

8.根據權利要求7所述的N,N-二甲基甲酰胺溶劑化物晶型，其X-射線粉末衍射圖譜具有如下特征衍射角2θ、晶面間距d和相對強度，其中2θ的誤差為0.2：

優選地，所述N,N-二甲基甲酰胺溶劑化物晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示。

9.權利要求1或2所述的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的晶型的制備方法，所述制備方法包括：

(1)將式(I)化合物的游離堿4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反應溶劑中攪拌，滴加甲磺酸水溶液；

(2)降溫析晶，過濾得到晶體；

(3)將步驟(2)得到的晶體在水或有機溶劑中加熱攪拌，然后冷卻析晶，將晶體過濾后干燥即得。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的反應溶劑為水、含水甲醇、含水乙醇、丙酮、含水丙酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一種；優選地，步驟(1)中的滴加溫度為0～40℃，優選為5～25℃，更優選為15～25℃；

優選地，步驟(2)中的析晶溫度為-10～5℃；

優選地，步驟(3)中所述的有機溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、含水丙酮和含水乙醇中的一種，優選為含水丙酮或含水乙醇；優選地，步驟(3)中的加熱溫度為40～80℃，優選為50～60℃。