[發(fā)明專利]甲磺酸卡莫司他及其溶劑化物的晶型和它們的制備方法和用途

在審

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• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN113683537A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 穆帥;李樹軍;雷永勝;陳蔚;閆少杰;王浩;張慕軍;周學(xué)福;潘毅;陳華;劉福景;孫靖;湯立達
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院有限公司;天津泰普制藥有限公司
• 主分類號: C07C309/04
• 分類號: C07C309/04;C07C303/32;C07C279/18;C07C277/08;A61K31/245;A61P1/18;A61P1/04;A61P31/14
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;趙巖

本發(fā)明提供一種甲磺酸卡莫司他的晶型、其水合物晶型、其丙酮溶劑化物晶型和其N,N?二甲基甲酰胺溶劑化晶型，以及它們的制備方法和應(yīng)用。其中，所述甲磺酸卡莫司他的晶型及其水合物晶型具有良好的藥用價值。因此，本發(fā)明還提供了所述晶型或所述水合物晶型在制備治療胰腺炎、反流性食管炎和由冠狀病毒感染引發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及甲磺酸卡莫司他及其溶劑化物的晶型和它們的制備方法，其藥物制劑以及在急性胰腺炎治療中的用途。

背景技術(shù)

甲磺酸卡莫司他(Camostat Mesilate)化學(xué)名：4-(4-胍基苯甲酰氧基) 苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

分子式：C₂₀H₂₂N₄O₅·CH₄O₃S，分子量：494.52，CAS登錄號：57921-29-8。

甲磺酸卡莫司他是口服給藥的非肽蛋白分解酶抑制劑，可有效抑制胰蛋白酶、血漿激肽釋放酶、纖溶酶、凝血酶、C1r和C1酯酶等的活性，而該化合物對α-糜蛋白酶、胃蛋白酶和胰酶等沒有顯著的抑制作用，因此在臨床上可以應(yīng)用于慢性胰腺炎的急性癥狀緩解，改善血中、尿中淀粉酶值以及治療胃切除手術(shù)后因胰腺液和膽汁的反流而發(fā)生的堿性反流性食管炎。

文獻(Cell.2020Apr 16；181(2):271-280.)報道指出，包含式(I)所示 4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的藥物組合物對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)具有一定的治療效果。還有文獻(Virology,2020,543,43-53等)報道其在其它由冠狀病毒感染引發(fā)的疾病中有潛在的治療效果，如中東呼吸綜合征(MERS)、重癥急性呼吸綜合征(SARS)等。

甲磺酸卡莫司他片為日本小野藥品工業(yè)研究所開發(fā)的合成蛋白酶抑制劑，于1986年獲得日本厚生勞動省批準在日本上市，商品名為FOIPAN，規(guī)格為100mg，白色薄膜包衣片。

甲磺酸卡莫司他產(chǎn)品的制備方法國內(nèi)外已有報道，如DE2548886； JP1976-5062；JP1977-116655；JP1996-149786；JP2002114755；精細化工， 2004，(08)，597-599；藥學(xué)與臨床研究，2016，24(04)，321-323；化工進展，2010，29(07)，1334-1337等。

通用的合成方法如下所示：

文獻報道的該化合物熔點有兩種：150-155℃(DE2548886； JP1976-5062；US4021472；精細化工,2004,(08),597-599；化工進展,2010, 29(07),1334-1337等)和194-198℃(JP1977-116655：195-196℃； JP1996-149786：195℃；化學(xué)研究與應(yīng)用,2004,(06),859-860；藥學(xué)與臨床研究,2016,24(04),321-323等。

上述眾多專利文獻如JP1976-5062、JP1977-116655、US4021472等記載了甲磺酸卡莫司他的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胰腺炎藥物的用途，但均未涉及甲磺酸卡莫司他的晶型。對日本小野公司生產(chǎn)的制劑進行熱分析，圖譜見圖1。從DSC圖譜中可見，其在150℃和190℃有兩個吸熱峰。這與小野公司的專利DE2548886報道的熔點150～155℃和 JP1977-116655：195-196℃相符。由此可見，按照現(xiàn)有文獻制備的甲磺酸卡莫司他是混合晶型，不利于藥物的穩(wěn)定性。

甲磺酸卡莫司他的不同晶型的水溶性差別較大，鑒于該化合物的藥學(xué)價值，獲得純度高、具有確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容