[發明專利]兩性離子多肽及其衍生物以及以其為基礎的納米藥物

有效

• 申請號: 202010416420.3
• 申請日: 2020-05-17
• 公開（公告）號: CN111560049B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 陳圣福;薛偉利;阿斯·屈塔
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C07K1/06;A61K47/64;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 陳昱彤

本發明公開了一種兩性離子多肽及其衍生物以及以其為基礎的納米藥物。以本發明的兩性離子多肽或其衍生物為基礎可以制得納米藥物，兩性離子多肽的二級結構在藥物釋放前后具有優良的轉換能力，可加速藥物在細胞內的釋放。所得到的納米藥物可用于腫瘤靶向治療，獲得預想不到的腫瘤靶向性，并具備優異的血液相容性、躲避免疫識別、腫瘤靶向、細胞內化和進入細胞核的能力，降低在網狀內皮組織豐富的肝、腎、脾、肺、心等臟器中的分布，最終實現高效抑制腫瘤生長的能力和體內低毒性的靶向腫瘤治療效果。

技術領域

本發明涉及一種兩性離子多肽及其衍生物和納米藥物，屬功能多肽與納米藥物制造領域。

背景技術

惡性腫瘤，在世界范圍內作為一種慢性健康疾病，其主要特征在于細胞的非正常增值。人類經過半個世紀的巨大投入之后，盡管在醫療領域對癌癥的治療取得了一定的進展，癌癥仍是人類的巨大威脅。根據國際癌癥研究機構評估，到仍是人類的巨大威脅。根據國際癌癥研究機構評估，到2030年，將會有2220萬新發癌癥病例，并且死亡病例將會達到1320萬。化療是現有腫瘤治療的主要方法之一，但具有三大缺陷，包括：對健康器官和組織中正常細胞具有毒副作用，長期治療后會引起多藥耐藥性，以及化療藥物本身的物理和化學性質所引起的低生物利用度。特別是毒副作用進一步導致了對腫瘤化療藥物計量的限制，使之更易產生多藥耐藥性，最終導致腫瘤治療失敗。因此，亟需發展一種高效藥物傳遞到腫瘤內，避開健康器官和組織的靶向方法，將會對腫瘤治療產生革命性的進步。

雖然納米藥物一直被認為是這種靶向治療的一種可行的手段，但是由于體內錯綜復雜的體內多重生物屏障，使得至今未能實現有效的靶向傳遞。這些多重生物屏障包括了：1)避開為實現靶向爭取必要時間的清除行為，其中包括了血液的相容性、巨噬細胞細胞及網狀內皮組織的吞噬和腎過濾，2)穿越血管屏障，3)提高靶向識別能力，4)提高腫瘤組織內的滲透能力，5)穿越細胞膜屏障，6)逃避細胞內的消化和反吐機制，7)進入起藥物抑制作用的細胞核或其他細胞器的能力。而且，一個納米藥物需要同時具備克服這些屏障能力，才能實現高效的治療目的。因此，納米藥物的靶向傳遞非常困難。然而，蛋白質分子(例如抗體)可視為一種最為有效的納米藥物，它具備了天然的克服上述前4個生物屏障能力。借鑒和模擬蛋白質分子的納米靶向藥物，再結合有效的穿越細胞膜屏障、逃避細胞內的消化和反吐和進入起藥物抑制作用的細胞器的能力，將能夠實現有效的靶向治療。事實上，為了克服上述7 個屏障，在納米藥物領域側重突破各個屏障的研究不勝枚舉。但是能夠綜合所有能力，克服上述7個屏障的至今仍然是一個難題。因此，至今仍然缺乏性能優良的靶向納米藥物。

為了達到上述靶向目的，載體材料首先需要具有良好抗非特異性蛋白質吸附能力，這些材料主要分為兩類：一類為以氫鍵為基礎的親水性材料，另一類是兩性離子材料。親水性聚乙二醇(PEG)保護納米藥物在克服上述前3個屏障中顯示了明顯的優勢，但是對在穿越細胞膜屏障方面成為其嚴重的短板。PEG保護納米藥物往往以此為基礎，設計成具有各種響應能力的高度復雜的納米藥物。然而，協調這些額外的功能，在有限的納米水平的控制能力和空間分布，使這些方法成為難以逾越的瓶頸。

因此，借鑒蛋白質分子和細胞膜的兩性離子特性，兩性離子材料具備了比PEG更優秀的抗非特異性蛋白質吸附能力，由此獲得更好的血液相容性和生物相容性。然而，對兩性離子的研究往往停留在人工合成聚合物，如聚甲基丙烯酸酯內兩性離子聚合物，存在不可生物降解和代謝的問題。另一方面，對兩性離子的研究也大都局限在正負電荷相等的狀態，對于如有負電荷偏置的蛋白質分子，仍然有認識局限，特別是仍然缺乏對如白蛋白在腫瘤中的滯留現象缺乏合理的解釋。因此，模擬蛋白質分子負電荷偏置的兩性離子多肽構成的納米藥物在腫瘤治療中存在巨大潛力。

但是在腫瘤中滯留的白蛋白，由于分子量較小，仍然能夠在肝腎等臟器有較高分布，而且白蛋白分子類疏水內核的生物功能不明，且會干擾小分子藥物的包載能力。適當提高納米藥物粒徑、剔除冗余結構，有可能超過白蛋白包載紫杉醇藥物的功效。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種新的兩性離子多肽及其衍生物以及以其為基礎的納米藥物。