[發(fā)明專利]一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法及其制備的產(chǎn)品及其應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010415812.8 | 申請日： | 2020-05-16 |
| 公開（公告）號： | CN111548325A | 公開（公告）日： | 2020-08-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 單玉慶;張官軍;帥寶奎 | 申請（專利權(quán)）人： | 西安都創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D281/10 | 分類號： | C07D281/10 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 710003 陜西省西安市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)草灘生態(tài)產(chǎn)業(yè)園*** | 國省代碼： | 陜西;61 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 鹵代苯 硫氮雜卓 化合物 制備 方法 及其 產(chǎn)品 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明公開了一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法及其制備的產(chǎn)品及其應(yīng)用，涉及化學(xué)合成的技術(shù)領(lǐng)域；一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，以5?氯?2?氟苯甲酸為初始原料，經(jīng)苯甲酸酯化、親核取代閉環(huán)、羰基還原、胺基保護(hù)、苯并硫雜卓氧化和胺基脫保護(hù)等步驟，制得7?氯?2,3,4,5?四氫?1,4?苯并硫氮雜卓?1,1?二氧化物的鹵代苯并硫氮雜卓化合物產(chǎn)品；鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法具有便于引入鹵素的優(yōu)點(diǎn)；鹵代苯并硫氮雜卓化合物產(chǎn)品作為中間體用于制備預(yù)防和治療RSV藥物的活性組分，鹵代苯并硫氮雜卓化合物產(chǎn)品具有可以一定程度上擴(kuò)大產(chǎn)品應(yīng)用范圍的優(yōu)點(diǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成的技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法及其制備的產(chǎn)品及其應(yīng)用。
背景技術(shù)
苯并氮雜卓類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，以苯并氮雜卓類化合物為中間體合成的藥物具有優(yōu)異的藥理活性和生理活性，作為催眠藥物、抗焦慮藥物、心血管藥物、抗真菌藥物等藥物的活性組分具有廣泛的應(yīng)用。
申請公布號為CN106414436A的申請文件公開了一種制備N-[(3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺的方法，該技術(shù)方案以2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物為中間體制備出N-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯，用于預(yù)防和治療哺乳動物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。該技術(shù)方案以苯硫酚鈉為原料，與2-氯乙胺鹽酸鹽反應(yīng)生成2-苯基硫基乙胺，再與醋酸酐反應(yīng)生成N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺，再通過閉環(huán)反應(yīng)制備成1-(3,5-二氫-2H-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)乙酮，通過氧化制得1-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4(5H)-基)乙酮，再反應(yīng)生成2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物中間體。
分子上含鹵素的醫(yī)藥中間體越來越多，在醫(yī)藥中間體上引入鹵素會改變藥物的治療效果，有利于擴(kuò)大醫(yī)藥中間體的應(yīng)用范圍，而目前沒有在2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物中間體分子的苯環(huán)上引入鹵素的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其具有便于引入鹵素的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物，其具有可以一定程度上擴(kuò)大產(chǎn)品應(yīng)用范圍的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的應(yīng)用，其具有可以一定程度上擴(kuò)大產(chǎn)品應(yīng)用范圍的優(yōu)點(diǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其反應(yīng)示意如下：
其包括以下步驟：
S1苯甲酸酯化：在脫水劑作用下，用5-氯-2-氟苯甲酸與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)，制得5-氯-2-氟苯甲酸甲酯；
S2親核取代閉環(huán)：在堿性試劑作用下，用5-氯-2-氟苯甲酸甲酯與氨基乙硫醇鹽酸鹽發(fā)生硫代和閉環(huán)反應(yīng)，制得7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮；
S3羰基還原：在還原劑作用下，7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮分子上的酮羰基發(fā)生還原反應(yīng)，制得7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓；
S4胺基保護(hù)：用二碳酸二叔丁酯與7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓發(fā)生酯交換反應(yīng)，制得叔丁基-7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸酯；
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