[發明專利]一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法及其制備的產品及其應用

在審

• 申請號: 202010415812.8
• 申請日: 2020-05-16
• 公開（公告）號: CN111548325A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 單玉慶;張官軍;帥寶奎
• 申請（專利權）人: 西安都創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D281/10
• 分類號: C07D281/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其特征在于，其反應示意如下：

其包括以下步驟：

S1苯甲酸酯化：在脫水劑作用下，用5-氯-2-氟苯甲酸與甲醇發生酯化反應，制得5-氯-2-氟苯甲酸甲酯；

S2親核取代閉環：在堿性試劑作用下，用5-氯-2-氟苯甲酸甲酯與氨基乙硫醇鹽酸鹽發生硫代和閉環反應，制得7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮；

S3羰基還原：在還原劑作用下，7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮分子上的酮羰基發生還原反應，制得7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓；

S4胺基保護：用二碳酸二叔丁酯與7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓發生酯交換反應，制得叔丁基-7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸酯；

S5苯并硫雜卓氧化：在氧化劑作用下，叔丁基-7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸酯發生氧化反應，制得7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；

S6胺基脫保護：在酸性試劑作用下，6-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物發生酸解反應，制得鹵代苯并硫氮雜卓化合物產品。

2.根據權利要求1所述的一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其特征在于,包括以下步驟：

S1苯甲酸酯化：在脫水劑作用下，以甲醇為反應溶劑，用5-氯-2-氟苯甲酸與甲醇于68℃-72℃反應100min-150min，純化，制得5-氯-2-氟苯甲酸甲酯；反應物料按如下摩爾配比投料：5-氯-2-氟苯甲酸：甲醇：脫水劑=1：60-70：5.8-6.2；

S2親核取代閉環：在堿性試劑作用下，用5-氯-2-氟苯甲酸甲酯與氨基乙硫醇鹽酸鹽于75℃-85℃反應200min-280min，純化，制得7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮；反應物料按如下摩爾配比投料：5-氯-2-氟苯甲酸甲酯：氨基乙硫醇鹽酸鹽：堿性試劑=1：1.1-1.3：2.8-3.2；

S3羰基還原：在還原劑作用下，7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮于55℃-65℃反應200min-280min，純化，制得7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓；反應物料按如下摩爾配比投料：7-氯-3,4-二氫苯并-1,4-硫氮雜卓-5(2H)-酮：還原劑=1：2.8-3.2；

S4胺基保護：在三乙胺作用下，用二碳酸二叔丁酯與7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓于室溫反應100min-150min，純化，制得叔丁基-7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸酯；反應物料按如下摩爾配比投料：7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并-1,4-硫氮雜卓：二碳酸二叔丁酯：三乙胺=1：1.2-1.4：2.3-2.7；

S5苯并硫雜卓氧化：在氧化劑作用下，叔丁基-7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸酯于室溫反應150min-200min，純化，制得7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；反應物料按如下摩爾配比投料：叔丁基-7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸酯：氧化劑=1：2.8-3.2；

S6胺基脫保護：在酸性試劑作用下，7-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物于室溫反應260min-340min，純化，制得鹵代苯并硫氮雜卓化合物產品。

3.根據權利要求2所述的一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其特征在于：所述脫水劑為氯化亞砜。

4.根據權利要求2所述的一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其特征在于：所述堿性試劑為碳酸銫。

5.根據權利要求2所述的一種鹵代苯并硫氮雜卓化合物的制備方法，其特征在于：所述還原劑為氫化鋁鋰。