[發明專利]一種具有PAR4拮抗活性的苯并三嗪類化合物及其應用

有效

• 申請號: 202010413327.7
• 申請日: 2020-05-15
• 公開（公告）號: CN111440146B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 朱雄;劉尚德;孔毅;張瑋琪;袁鐸;張韜;鄭毅政;張縱碩
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D417/04;C07D471/04;A61K31/53;A61K31/695;A61K31/427;C07F7/08;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發明公開了一種具有PAR4拮抗活性的苯并三嗪類化合物及其應用。本發明涉及式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物或前藥，本發明化合物對PAR4具有顯著的拮抗活性，從而有效抑制血小板聚集，因而可用于制備預防或治療多種血栓栓塞性疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，特別提供了作為用于抗血小板聚集的PAR4拮抗劑的化合物。

背景技術

血栓栓塞性疾病是目前世界上造成死亡最多的原因之一，現有的抗血小板藥物均存在限制其臨床安全性和/或實用性的缺點。凝血酶蛋白酶受體-4(PAR4)作為與凝血酶結合的三個血小板G蛋白偶聯受體(GPCRs)之一(另外兩個為PAR1和PAR3)，介導了相對較慢，但高度魯棒的持續鈣動員，在血小板活化后期的擴散階段至關重要(Wong,Seiffert etal.2017)。對PAR4的靶向拮抗作用可能更安全、有效，阻斷來自PAR4的持續鈣信號可能會阻止有害的穩定血栓的生長，同時保留PAR1瞬時信號傳導以保留初始血栓的形成(Angiolillo2017)。吲唑類、吲哚類和咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑類PAR4拮抗劑均處于臨床前或臨床研究階段。其中，百時美施貴寶公司開發的口服PAR4拮抗劑BMS-986120和BMS-986141分別處于二期和三期臨床研究。迄今尚未有口服小分子PAR4拮抗劑上市。近期百時美施貴寶公司公開的專利中報道了喹喔啉和喹啉類PAR4拮抗劑。因此，臨床上亟需開發一種新型結構的高效PAR4受體拮抗劑，預防性和治療性地用于患有與血栓形成、栓塞、高凝性或纖維變性改變有關的患者人群。

有一些PAR4拮抗劑專利申請公開，如CN104583218A公開了下式的一系列作為PAR4拮抗劑，用于抑制或防止血小板聚集的藥物中的用途。

EP1166785A1和EP0667345公開了可用作血小板聚集的抑制劑的各種吡唑衍生物。

PCT公開WO 2013/163279、WO 2013/163244和WO 2013/163241公開了可用作血小板聚集的抑制劑的各種PAR4拮抗劑。

仍然需要可用作血小板聚集的抑制劑的化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有PAR4拮抗活性的苯并三嗪類化合物。

本發明的另一個目的是提供所述二環雜芳基類化合物作為PAR4拮抗劑的醫藥用途。該類化合物在體外抗血小板聚集實驗中顯示出對PAR4具有顯著的拮抗活性，從而有效抑制血小板聚集，因而可用于制備預防或治療多種血栓栓塞性疾病的藥物。

本發明所述的如下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或溶劑化物：

其中：

R₁選自：取代或未取代的C_1-4烷基、所述的取代基選自羥基、C_1-3烷氧基、雜環；-(CH₂)_1-3Osi(R_b)，其中R_b選自C_1-4烷基；-C(O)NR_aR_a，-C(O)O(C_1-6烷基)，-NH(C_1-6烷基)，H、鹵素、-OH、C_1-4氟烷基、-NH₂、N(C_1-6烷基)₂、氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)₂(C_1-3烷基)、-S(O)₂NR_aR_a或C_1-3烷基硫基；R_a獨立地選自H或-CH₃；