[發(fā)明專利]一種肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物及在抗結(jié)核疫苗中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010413185.4
• 申請(qǐng)日: 2020-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN113663066A
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高健;張晗;周示好
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K39/385
• 分類號(hào): A61K39/385;A61K39/04;A61K45/06;A61P31/06;A61P37/04;C07K14/34;C07K14/795
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 李箏

本發(fā)明涉及一種肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物及在抗結(jié)核疫苗中的應(yīng)用。本發(fā)明基于天然LAM分子結(jié)構(gòu)涉及得到了一種LAM寡糖片段，包括天然LAM聚糖中的α?(l→5)、α?(l→3)和β?(l→2)鍵接的阿拉伯聚糖、α?(1→2)和α?(1→6)鏈接的甘露聚糖以及LAM還原端雙甘露糖化肌醇模塊。將合成寡糖與具有免疫原性的載體(蛋白或者糖脂)進(jìn)行偶聯(lián)，以制備肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明涉及的肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物具有較強(qiáng)的免疫活性，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高滴度的T細(xì)胞依賴的特異性IgG抗體，免疫效果良好。所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物作為抗結(jié)核病疫苗的候選物，用于結(jié)核病的預(yù)防與治療，具有良好的使用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗結(jié)核糖疫苗技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物、所述寡糖綴合物的制備方法及所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物在制備抗結(jié)核糖疫苗中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)是引發(fā)人類結(jié)核病的病原體，它可通過呼吸道、消化道或者破損的皮膚粘膜侵入人體，可引發(fā)多組織、多器官患結(jié)核病，其中以肺結(jié)核為主。面對(duì)結(jié)核桿菌耐藥菌株的大量出現(xiàn)、艾滋病例的增長(zhǎng)、免疫抑制劑的使用以及人口流動(dòng)日益增長(zhǎng)等現(xiàn)狀，全球范圍內(nèi)的結(jié)核病疫情不斷惡化，成為全球尤其是發(fā)展中國家最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題(N.Engl.J.Med.2007,356:656.)。

目前，控制結(jié)核病的方式主要以藥物治療為主，利福平、異煙肼、鏈霉素、吡嗪酰胺等抗生素是一線抗結(jié)核藥物，但抗生素治療周期較長(zhǎng)，會(huì)對(duì)患者的免疫系統(tǒng)和機(jī)體造成損傷，還在一定程度上增加了病菌的耐藥性(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2001,2:569.)。免疫預(yù)防可以克服上述缺點(diǎn)，但同樣存在較大缺陷。作為臨床上唯一預(yù)防結(jié)核病的疫苗，卡介苗(Bacille Calmette-Guerin,BCG)可以誘導(dǎo)嬰幼兒產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫保護(hù)效應(yīng)，顯著降低嬰幼兒的發(fā)病率，但對(duì)于成年人以及耐藥結(jié)核病患者的預(yù)防與治療是幾乎無效的，此外，對(duì)于免疫缺陷的兒童，BCG還可引發(fā)不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可致死(Trends Microbiol.2008,16:456.)。綜上所述，研究開發(fā)安全、有效的新型結(jié)核疫苗是國內(nèi)外學(xué)者亟需攻克的一項(xiàng)難題。

糖疫苗是糖類藥物研究領(lǐng)域的熱門方向之一，細(xì)菌表面的天然糖抗原是研制相關(guān)糖疫苗的理想靶標(biāo)分子(Nat.Rev.Drug Discov.2010,9:308)。然而，天然多糖-蛋白結(jié)合疫苗具有結(jié)構(gòu)不均一、制備重現(xiàn)性低、易被熱源性物質(zhì)污染等缺點(diǎn)，相比之下，近年來人們發(fā)展了一種有效的疫苗合成策略：基于天然病菌表面多糖結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)并化學(xué)合成結(jié)構(gòu)明確的糖半抗原，進(jìn)而將其與具有免疫原性的載體共價(jià)偶聯(lián)得到半合成/全合成糖蛋白疫苗，基于此策略研發(fā)的B型流感嗜血桿菌疫苗已成功應(yīng)用于臨床。