[發明專利]一種肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物及在抗結核疫苗中的應用

在審

• 申請號: 202010413185.4
• 申請日: 2020-05-15
• 公開（公告）號: CN113663066A
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 高健;張晗;周示好
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K39/385
• 分類號: A61K39/385;A61K39/04;A61K45/06;A61P31/06;A61P37/04;C07K14/34;C07K14/795
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李箏

1.一種肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物，其特征在于，包括如下如下式(I)所示結構：

2.如權利要求1所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物，其特征在于，所述式(I)中，a、b、n均為整數；

或所述連接臂為連接寡糖與免疫載體的化學基團，所述化學基團中包括但不限于亞甲基、羰基及亞氨基；優選的，所述連接臂為如下式(Ⅱ)中的任意一種：

其中，c為1≤c≤15的整數，d為1≤c≤15的整數。

3.如權利要求1所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物，其特征在于，所述免疫載體為增強寡糖抗原免疫原性的大分子物質；優選的，為具有抗原性的蛋白或糖脂。

4.如權利要求3所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物，其特征在于，所述免疫載體選自牛血清白蛋白、人血清白蛋白、兔血清白蛋白、卵清白蛋白、鑰孔血藍蛋白、破傷風類毒素、白喉類毒素、白喉毒素無毒突變體、脫毒后的綠膿桿菌毒素A、霍亂毒素/類毒素、百日咳毒素/類毒素、單磷酰脂質A、乙肝表面抗原、乙肝核心抗原或輪狀病毒VP7蛋白中的任意一種。

5.如權利要求4所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物，其特征在于，所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物結構如下式(III)所示：

或所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物結構如下式(IV)所示：

6.權利要求1-5任一項所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括活化所述肌醇阿拉伯甘露寡糖，將活化后的肌醇阿拉伯甘露寡糖與免疫載體連接得到。

7.如權利要求6所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物的制備方法，其特征在于，所述活化方式如下：將肌醇阿拉伯寡糖與交聯劑置于混合緩沖鹽溶液中反應得到；

優選的，所述交聯劑為包含雙酯基的化合物，雙酯基分別用于連接寡糖中的氨基及免疫載體中的氨基基團；

進一步優選的，所述交聯劑為雙琥珀酰亞胺戊二酸酯或3,4-二乙氧基-3-環丁烯-1,2-二酮。

8.如權利要求6所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物的制備方法，其特征在于，所述混合緩沖液溶液為有機溶劑和磷酸鹽緩沖溶液的混合溶液。

優選的，所述有機溶劑采用二甲基甲酰胺或低元醇，進一步優選的，所述低元醇優選為乙醇；

或所述活化后還包括純化所述活化后肌醇阿拉伯甘露寡糖的步驟，所述純化采用柱分離方式；進一步優選的，所述柱分離采用葡聚糖凝膠柱，以水為洗脫液進行洗脫分離；

或所述將活化后的肌醇阿拉伯甘露寡糖與免疫載體連接方式如下：將活化后的肌醇阿拉伯甘露寡糖與免疫載體置于磷酸鹽緩沖液進行反應，反應結束后純化得到產物得到所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物；

優選的，所述反應時間為3～5天；

優選的，所述反應溫度為室溫條件；

優選的，所述純化采用分子篩及透析結合的方式進行純化；

進一步優選的，所述分子篩柱采用磷酸鹽緩沖液洗脫；

進一步優選的，所述透析采用蒸餾水對反應溶液進行透析。

9.權利要求1-5任一項所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物在制備抗結核疫苗中的應用；

優選的，所述抗結核疫苗為上述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物的注射劑形式或所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物注射劑與其他抗結核藥物的聯合使用的形式；

更進一步的，所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物作為一種增強免疫活性成分，占所述藥物活性成分含量的1～99％；

更進一步的，所述藥物中還包括藥學上所必需的輔料。

10.一種抗結核疫苗，其特征在于，所述抗結核疫苗中包括權利要求1-5任一項所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物的溶液及注射佐劑；

優選的，所述抗結核疫苗為注射劑；具體的，為皮下注射劑、肌肉注射劑或靜脈注射劑；

優選的，所述抗結核疫苗為一種聯合疫苗，為所述肌醇阿拉伯甘露寡糖綴合物與其他類型疫苗的聯合制劑。