[發明專利]一種米拉貝隆雜質化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010411397.9
• 申請日: 2020-05-15
• 公開（公告）號: CN111662246A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 王興斌;郭正友;賴正茂;贠盼行;王曉龍;盧粵
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D277/46
• 分類號: C07D277/46;C07D277/40;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/72;G01N30/86
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本發明公開了一種米拉貝隆雜質化合物及其制備方法和用途；本發明的米拉貝隆雜質化合物，純度較高，能夠作為對照品有效的鑒定米拉貝隆合成中產生的雜質，從而控制米拉貝隆的藥品質量。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，具體涉及一種米拉貝隆雜質化合物及其制備方法和用途。

背景技術

米拉貝隆，化學名(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，分子式C21H24N4O2S，分子量396.51，CAS登記號223673-61-8，是日本山之內制藥株式會社開發的口服有效的新型選擇性β3腎上腺素能受體激動劑，于2011年首次在日本上市，2012年6月經FDA批準用于治療成年人膀胱過度活動癥(OAB)，其結構如下所示：

專利CN1711085A報道米拉貝隆的合成方法為：以R-扁桃酸和對硝基苯乙胺為起始原料，經酰胺縮合制得式8化合物，然后經硼烷還原制得式9化合物，再經催化氫化還原制得如式7化合物，最后與2-氨基噻唑-4-乙酸縮合制得米拉貝隆，具體合成路線如下所示：

該工藝會產生含有一種二聚的工藝雜質，其性質與米拉貝隆十分相近，重結晶等常規純化方法難以將其除盡，該雜質的存在對米拉貝隆的質量影響很大，故有效地控制和除去該二聚雜質是米拉貝隆質量控制的關鍵。

發明內容

為了克服現有技術存在的缺陷，本發明提供了一種米拉貝隆雜質化合物或其鹽、其制備方法和用途。

發明人經大量的實驗發現，米拉貝隆的質量控制在分析方法的建立上必須使用二聚工藝雜質對照品進行定位，因而二聚工藝雜質是米拉貝隆質量控制的必需品；此外，雜質的存在還有可能引起嚴重的副反應，因而本領域迫切需要有效鑒定米拉貝隆合成中產生的雜質。

本發明最終通過以下技術方案解決上述技術問題的。

本發明提供了一種米拉貝隆雜質式I化合物或其鹽：

優選的，所述鹽為米拉貝隆雜質式I化合物與酸形成的鹽，所述酸為無機酸或有機酸；所述無機酸優選鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有機酸優選甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等。

本發明還提供了一種米拉貝隆雜質式I化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：溶劑中，在縮合劑作用下，將式6化合物或其活性酯與式7化合物或其鹽進行縮合反應得到，其反應方程式如下：

優選的，所述的溶劑為水和/或有機溶劑；更優選的，當式7化合物以鹽酸鹽的形式進行反應時，所述溶劑為水；更優選的，所述有機溶劑優選酰胺類溶劑、酮類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種；進一步優選的，所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基甲酰胺和/N,N-二甲基乙酰胺；

優選的，所述的縮合劑為二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)、碳基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰疊氮(DPPA)和二乙基磷酰氰化物(DEPC)中的一種或多種；

優選的，所述的縮合劑與式6化合物或其活性酯的摩爾比較優的為1:1～2:1；

優選的，所述的縮合劑與式7化合物或其鹽酸鹽的摩爾比較優的為1:1～2:1；

優選的，所述的溶劑與式7化合物或其鹽酸鹽的體積質量比為5mL/g～50mL/g，優選10ml/g～20ml/g；

優選的，所述的反應溫度為20～30℃；