[發(fā)明專(zhuān)利]一種米拉貝隆雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010411397.9
• 申請(qǐng)日: 2020-05-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111662246A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王興斌;郭正友;賴(lài)正茂;贠盼行;王曉龍;盧粵
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江西青峰藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/46
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/46;C07D277/40;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/72;G01N30/86
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1.一種米拉貝隆雜質(zhì)式I化合物或其鹽：

優(yōu)選的，所述鹽為米拉貝隆雜質(zhì)式I化合物與酸形成的鹽，所述酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸；所述無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有機(jī)酸優(yōu)選甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸。

2.一種米拉貝隆雜質(zhì)式I化合物或其鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：溶劑中，在縮合劑作用下，將式6化合物或其活性酯與式7化合物或其鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)得到，其反應(yīng)方程式如下：

優(yōu)選的，

所述的溶劑為水和/或有機(jī)溶劑；更優(yōu)選的，當(dāng)式7化合物以鹽酸鹽的形式進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，所述溶劑為水；

和/或，所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)、碳基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰疊氮(DPPA)和二乙基磷酰氰化物(DEPC)中的一種或多種；

和/或，所述的縮合劑與式6化合物或其活性酯的摩爾比較優(yōu)的為1:1～2:1；

和/或，所述的縮合劑與式7化合物或其鹽酸鹽的摩爾比較優(yōu)的為1:1～2:1；

和/或，所述的溶劑與式7化合物或其鹽酸鹽的體積質(zhì)量比為10ml/g～20ml/g；

和/或，所述的反應(yīng)溫度為20～30℃；

和/或，式6的活性酯為式6化合物與1-羥基苯并三唑或與1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑形成的酯；

和/或，所述方法包括如下步驟：將式6化合物、式7化合物、縮合劑和溶劑混合，加入酸調(diào)pH至2～4，20～30℃攪拌反應(yīng)，加入堿調(diào)pH至8～11，攪拌，過(guò)濾，干燥；優(yōu)選的，進(jìn)一步還包括精制步驟，如用乙醇精制；所述縮合劑優(yōu)選EDCI·HCl；所述溶劑優(yōu)選水；所述酸優(yōu)選濃鹽酸；所述堿優(yōu)選氫氧化鈉。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，式6化合物的制備方法為：有機(jī)溶劑中，在酸試劑的作用下，將式5化合物進(jìn)行酸解脫Boc反應(yīng)得到，其反應(yīng)方程式如下：

優(yōu)選的，

所述的有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑、芳香烴類(lèi)溶劑、鹵代烴類(lèi)溶劑(如二氯甲烷)、酰胺類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、亞砜類(lèi)溶劑和醇類(lèi)溶劑中的一種或多種；

和/或，所述酸試劑可選本領(lǐng)域常規(guī)的無(wú)機(jī)酸(如三氟乙酸)或有機(jī)酸一種或多種；

和/或，所述的溶劑與式5化合物體積質(zhì)量比為2mL/g～20mL/g，優(yōu)選3mL/g～8mL/g；

和/或，所述酸試劑與式5化合物的體積質(zhì)量比為2～5mL/g；

和/或，所述酸解脫Boc反應(yīng)的溫度為10～40℃，優(yōu)選范圍20～30℃；

和/或，所述式6化合物的制備方法包括如下步驟：將式5化合物溶于有機(jī)溶劑，加入酸試劑，10～40℃下攪拌反應(yīng)，去有機(jī)溶劑，加入堿溶液，室溫?cái)嚢瑁^(guò)濾，濾液用酸調(diào)pH至4～6，析出固體，過(guò)濾干燥；所述堿優(yōu)選飽和碳酸鈉；所述酸優(yōu)選鹽酸(如1mol/L鹽酸)；所述酸試劑優(yōu)選三氟乙酸；所述去有機(jī)溶劑優(yōu)選減壓抽除方式。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，式5化合物的制備方法為：在溶劑中，在堿試劑的作用下，將式4化合物進(jìn)行酯水解反應(yīng)得到，其反應(yīng)方程式如下：

優(yōu)選的，

所述的溶劑為水和/或有機(jī)溶劑，如水和乙醇；

和/或，所述堿試劑可選本領(lǐng)域常規(guī)的無(wú)機(jī)堿(如LiOH或其水合物)或有機(jī)堿的一種或多種；

和/或，所述的溶劑與式4化合物體積質(zhì)量比為2mL/g～5mL/g；

和/或，所述堿試劑與式4化合物的摩爾比為2:1～4:1；

和/或，所述水解反應(yīng)的溫度為30℃～50℃；

和/或，所述式5化合物的制備方法包括如下步驟：將式4化合物、無(wú)機(jī)堿和有機(jī)溶劑混合，在30～50℃下攪拌反應(yīng)1～6h；優(yōu)選的，還包括后處理步驟，后處理步驟包括但不限于：將反應(yīng)液用水稀釋?zhuān)嵴{(diào)pH至5～6，攪拌，過(guò)濾，洗滌，干燥；所述無(wú)機(jī)堿優(yōu)選LiOH一水合物；所述酸優(yōu)選冰醋酸；調(diào)pH步驟優(yōu)選在冰浴下進(jìn)行；所述洗滌優(yōu)選采用水。