[發(fā)明專利]調(diào)整釋放制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010410902.8
• 申請(qǐng)日: 2014-06-11
• 公開（公告）號(hào): CN111467313A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·蓋利;H·托馬;A·格蘭德瑞;D·斯皮克曼;K·布茨巴赫;K-P·莫爾;M·厄弗;J-M·格蘭茲曼;M·穆勒-齊格蒙第
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K47/38;A61K47/36;A61K31/4045;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本發(fā)明提供了含藥物(?)?(3aR,4S,7aR)?4?羥基?4?間?甲苯基乙炔基?八氫?吲哚?1?羧酸甲酯(AFQ056)的調(diào)整釋放制劑形式的藥物產(chǎn)品，以及制備這類藥物產(chǎn)品的工藝。所述藥物產(chǎn)品用于治療患有帕金森病且表現(xiàn)出左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的患者。

本申請(qǐng)為2014年6月11日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/IB2014/062136、發(fā)明名稱為“調(diào)整釋放制劑”的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該國(guó)際申請(qǐng)于2015年12月3日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，申請(qǐng)?zhí)枮?01480031900.0。

背景技術(shù)

藥物AFQ056是代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)的亞型選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并因而參與多種生理和病理生理功能。過(guò)多谷氨酸能傳遞顯示在運(yùn)動(dòng)障礙和精神病癥中起作用且谷氨酸受體拮抗劑的藥理學(xué)應(yīng)用在這些適應(yīng)癥中顯示功效。

AFQ056的系統(tǒng)化學(xué)名稱是(-)-(3aR,4S,7aR)-八氫-4-羥基-4-[(3-甲基苯基)乙炔基]-1H-吲哚-1羧酸甲酯，也稱為(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯。AFQ056具有分子式C₁₉H₂₃NO₃和以下結(jié)構(gòu)式：

AFQ056藥物是白色到接近白色的粉末，其幾乎不溶于水，但溶于有機(jī)溶劑(分配系數(shù)是Log P＝4.7)。AFQ056是有3個(gè)不對(duì)稱碳原子的手性分子且熔點(diǎn)為約115℃。已鑒定一個(gè)單一多形體。

WO 03/047581描述AFQ056制備和其作為藥物、特別是治療包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)中的應(yīng)用。帕金森病(PD)是影響約100-250病例/100,000個(gè)體的退行性運(yùn)動(dòng)障礙。用多巴胺前體左旋多巴治療構(gòu)成了PD治療的支柱和金標(biāo)準(zhǔn)。與長(zhǎng)期左旋多巴治療相關(guān)的一個(gè)主要問(wèn)題是左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥如運(yùn)動(dòng)障礙(LID)的發(fā)展。

AFQ056先前被配制成硬膠囊并作為口服混懸劑用粉末，都具有速釋(IR)性質(zhì)。帕金森病患者施用AFQ056的結(jié)果顯示左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙減少，且沒(méi)有誘導(dǎo)基本帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的任何臨床或統(tǒng)計(jì)上顯著惡化?；颊咧杏^察到的最常見不良事件是神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)器官類，包括頭暈、運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、疲勞和幻覺(jué)。結(jié)果還顯示相當(dāng)比例的患者在整個(gè)研究中未達(dá)到和維持靶劑量，這可能是由于例如頭暈的耐受性問(wèn)題。用于這些研究的IR制劑需要每日兩次給藥。

調(diào)整釋放(Modified Release)制劑的優(yōu)勢(shì)是藥物的血漿水平相較速釋制劑較長(zhǎng)。調(diào)整釋放制劑包含的藥物通常多于速釋劑型中施用的單一劑量。如果制劑釋放藥物的速度快于預(yù)期控釋速度(通常稱為劑量?jī)A卸)，則存在過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者有潛在嚴(yán)重后果。

藥物與酒精(乙醇)相互作用并引起藥代動(dòng)力學(xué)模式變化，可能出現(xiàn)額外的安全性問(wèn)題。口服制劑通常與常見飲料如水、碳酸飲料等一起服用，或偶爾與酒精(乙醇)飲料一起服用?；颊咴跀z入調(diào)整釋放制劑后數(shù)小時(shí)飲用酒精飲料時(shí)，也需要防止劑量?jī)A卸。當(dāng)患者由于藥物固有副作用(如幻覺(jué)等)而想要濫用藥物時(shí)，也需要防止劑量?jī)A卸。

US 2003/0118641涉及使用離子交換樹脂的抗濫用緩釋阿片類制劑。WO 2008/086804描述制備含聚乙二醇的藥物組合物，其降低酒精誘發(fā)性劑量?jī)A卸風(fēng)險(xiǎn)且降低藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)。US 2008/0085305涉及基于親水膠的穩(wěn)健緩釋制劑，其用酒精服下時(shí)具有劑量?jī)A卸抗性。Roberts等(Int.Journal of Pharmaceutics 2007,332,31-37頁(yè))描述乙醇對(duì)含羥丙甲纖維素基質(zhì)和阿司匹林的口服劑型的影響。就發(fā)明者知識(shí)所及，沒(méi)有開發(fā)出考慮AFQ056性質(zhì)并同時(shí)消除共服用后酒精誘發(fā)性劑量?jī)A卸風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)整釋放制劑。

因此，需要安全的調(diào)整釋放制劑，優(yōu)選每日一次劑量，具有與耐受性、功效和依從性相關(guān)的較低Cmax/AUC比，從而使更多患者能用臨床有效劑量的AFQ056治療。此外，需要防止藥物濫用的藥物制劑，特別是涉及酒精飲料的同時(shí)攝入。