[發(fā)明專利]調(diào)整釋放制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010410902.8
• 申請日: 2014-06-11
• 公開（公告）號: CN111467313A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·蓋利;H·托馬;A·格蘭德瑞;D·斯皮克曼;K·布茨巴赫;K-P·莫爾;M·厄弗;J-M·格蘭茲曼;M·穆勒-齊格蒙第
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/38;A61K47/36;A61K31/4045;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

1.一種穩(wěn)定的調(diào)整釋放制劑，所述調(diào)整釋放制劑包括游離堿形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯作為活性藥物成分，以及調(diào)整釋放劑，從而所述活性藥物成分在超過6小時或超過7小時的階段內(nèi)以受控方式從制劑中釋放，使得至少80％活性藥物成分在此階段結(jié)束時已被釋放。

2.如權(quán)利要求1所述的調(diào)整釋放制劑，所述制劑在水中具有以下釋放性質(zhì)：60分鐘后約14％-約20％；180分鐘后約51％-約61％；240分鐘后約67％-約77％；360分鐘后約90％-約95％；和420分鐘后約95％-約99％，上述釋放性質(zhì)通過標準溶出率設(shè)備(根據(jù)例如USP的槳)用900ml水+0.5％LDAO以100rpm獲得。

3.如權(quán)利要求1或2所述的調(diào)整釋放制劑，其特征在于，所述調(diào)整釋放劑是羥丙基甲基纖維素。

4.如權(quán)利要求3所述的調(diào)整釋放制劑，其中所述藥物具有x10≤50μm、x50≤100μm和x90≤200μm的粒度分布。

5.如權(quán)利要求4所述的調(diào)整釋放制劑，其特征在于，所述制劑在含乙醇介質(zhì)中顯示出與含有0.5％LDAO的水介質(zhì)相似或減少的釋放速率。

6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的調(diào)整釋放制劑，其特征在于，所述制劑還包括包衣。

7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的調(diào)整釋放制劑，其特征在于，所述制劑使用單一單位劑型，包括約25mg-約250mg游離堿形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯、約69mg-約135mg羥丙甲纖維素(2208型，特征是粘度為約80-約120cP(20℃))、約20mg-約160mg乳糖一水合物、約3mg-約38mg羧基乙酸淀粉鈉、約2mg-約4.5mg硬脂酸鎂和約1mg-約2.2mg膠態(tài)二氧化硅。

8.如權(quán)利要求7所述的調(diào)整釋放制劑，其中所述游離堿形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯存在的量為約25-250mg。

9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的調(diào)整釋放制劑，其特征在于，所述制劑使用單一單位劑型，包括壓入直徑約8mm的圓形片劑的等于或小于100mg的AFQ056。

10.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的調(diào)整釋放制劑，其特征在于，所述制劑使用單一單位劑型，包括壓入直徑約11mm的圓形片的大于100mg的AFQ056。

11.一種生成如權(quán)利要求1所述調(diào)整釋放制劑的工藝，所述工藝包括

(i)在高剪切造粒機中將AFQ056與填充劑、粘合劑和崩解劑混合

(ii)在混合下加入純化水

(iii)在高剪切造粒機中捏合混合物

(iv)用篩磨機使顆粒通過篩

(v)在流化床干燥器中干燥顆粒

(vi)將干顆粒與調(diào)整釋放劑、填充劑和助流劑混合，然后用篩磨機連續(xù)篩分并在擴散混合器中混合

(vii)將潤滑劑過篩并加至來自擴散混合器的混合物

(viii)形成組合物。

12.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的調(diào)整釋放制劑用于治療帕金森病左旋多巴誘發(fā)性運動障礙、脆性X綜合征(Martin-Bell綜合征)、脆性X綜合征中的運動障礙、強迫癥、孤獨癥、膀胱炎，用于治療、防止或延遲以下疾病發(fā)展：神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性退行性過程，如帕金森病、老年性癡呆、阿爾茨海默病、亨汀頓氏舞蹈癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化，精神疾病如精神分裂癥和焦慮、抑郁、疼痛、疥瘡以及藥物濫用如酒精和尼古丁濫用及可卡因使用紊亂。