[發明專利]一種能同時負載NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010410721.5
• 申請日: 2020-05-15
• 公開（公告）號: CN111588860B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 馬棟;劉璐;胡云峰;薛巍
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K33/00;A61P31/10;C08G73/02;A61K31/7048
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 饒周全

本發明屬于生物醫學工程材料領域，公開了一種能夠同時負載NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物及其制備方法與應用。本發明裝載一氧化氮和兩性霉素B的陽離子聚合物，具體為球形的樹枝狀聚酰胺聚合物，其分子式如下所示；本發明選用球形的聚酰胺樹枝狀分子PAMAM作為NO供體，其球形結構的支鏈結構中含有大量的仲胺基團，有利于NO的高效負載。同時球形PAMAM外部的結構中含有大量伯胺基團，有利于兩性霉素B的有效結合，實現NO和兩性霉素B的高效負載。同時兩性霉素B和NO產生協同作用使得該聚合物的抗菌效果比單獨的負載兩性霉素B或NO的效果均要好，為其在制備抗真菌藥物的應用提供支持。

技術領域

本發明屬于生物醫學工程材料領域，特別涉及一種能夠同時負載NO和兩性霉素B的球形樹枝狀PAMAM聚合物及其制備方法及應用。

背景技術

真菌侵襲是引起急慢性深部感染的重要誘因之一，例如復發性粘膜、皮膚或指甲的感染都源自于真菌的寄生，真菌感染類疾病在體質較弱和免疫力功能低下的群里中更為常見。自然界中約有600種真菌與人類疾病的發生息息相關，每年因真菌性疾病造成死亡人數高達135萬。隨著近年來真菌侵襲性感染機率的不斷上升，為了針對不同種屬真菌疾病進行治療，越來越多的抗真菌藥物面市。由于不同抗真菌藥物的抗菌機理和抗菌效果各有側重，為了獲得更好的療效而不免造成廣譜抗生素的濫用，使得真菌耐藥性呈不斷增長的趨勢。特別是由于免疫抑制劑和糖皮質激素的廣泛使用、HIV感染、器官移植手術的開展、惡性腫瘤并發癥引發的真菌感染極易發生，且深部真菌感染的發生率也不斷增多，廣譜抗真菌藥物在臨床上長期和反復的使用，使耐藥菌株的發生率逐年上升，同種的抗真菌藥物間還會產生交叉耐藥性，真菌性感染的疾病越來越難以治愈，深部感染的病例急劇增加，嚴重威脅了人類的健康，在醫學界引起越來越多的關注。

目前針對不同靶點治療真菌感染的藥物有幾大類，市面上的抗真菌藥物抗菌機理如下：(1)抑制或破壞真菌細胞膜中麥角甾醇的合成，改變細胞膜的通透性，從而抑制真菌的生長(2)通過可逆的抑制麥角固醇生物合成過程中的關鍵酶——角鯊烯環氧酶，使細胞內的角鯊烯不斷累積從而阻斷新固醇的合成，導致細胞壞死進而產生抑菌效果(3)通過抑制次麥角固醇在轉化麥角固醇過程中的兩個關鍵酶，使得細胞中次麥角固醇的累積，導致細胞膜結構和功能的損壞(4)與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，破壞細胞膜的完整結構，使細胞成分不可逆的外流從而造成真菌死亡(5)抑制真菌細胞壁上β-葡聚糖、幾丁質、鞘磷脂的合成(6)抑制核酸、蛋白質、微管的生物合成。盡管常見的抗真菌藥物作用機制已經得到明確的解釋，但是高度的耐藥性、較窄的抗菌譜、藥物本身毒性伴隨的一系列副反應等問題嚴重限制了其臨床應用，因此開發出生物安全度高、耐藥性低、療效顯著的抗真菌新藥成為一個亟待解決的難題。

一氧化氮是一種內源性產生的雙原子親脂性氣體，在防御病原體的感染方面有不可或缺的作用，它在體內可以參與免疫細胞的信號轉導以及免疫細胞抵御細菌、真菌、病毒感染的生化反應。一氧化氮信號參與指導廣泛的生化過程，它可以通過擴散作用穿過細胞膜，對入侵的病原體產生氧化和亞硝化的損傷，因此可以有效的發揮其抗菌效果。不同濃度的一氧化氮發揮兩種方式的抗菌效果：低濃度下，一氧化氮作為促進免疫細胞生長和活性的信號分子；高濃度下，例如在嗜中性粒細胞的呼吸爆發期，一氧化氮共價結合DNA、蛋白質和脂質，從而抑制或殺死靶病原體。由于一氧化氮抗菌機理的特殊性，使其具有高效的抗菌性能以及極低的耐藥性。

Boni等研究了一種用于治療足癬的研究性外用一氧化氮釋放水凝膠，臨床實驗證明該藥物可以有效的將一氧化氮釋放到特定的部位，局部治療足癬效果明顯且耐受性良好。(J?Drugs?Dermatol?2018，17(8)：888-893)Mitchell等研究報告了一種可以產生一氧化氮的益生菌粘合劑貼劑裝置，并研究其在體外的抗微生物和抗真菌功效。該益生菌貼劑利用固定的乳酸菌，葡萄糖和亞硝酸鹽的代謝活性來產生氣態一氧化氮，利用該貼劑在特別設計的室中進行殺真菌測定，確定該材料產生的NO具有可殺死幾種常見致病真菌的抑菌效力(Appl?Microbiol?Biotechnol?2010，87：509)。