[發明專利]一種能同時負載NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010410721.5
• 申請日: 2020-05-15
• 公開（公告）號: CN111588860B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 馬棟;劉璐;胡云峰;薛巍
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K33/00;A61P31/10;C08G73/02;A61K31/7048
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 饒周全

1.一種能同時負載NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物，其特征在于分子式如下：

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所述能同時負載NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物通過以下操作步驟制備得到：

a、三胺的合成：

將含有三乙醇胺的1,4-二氧六環溶液、強堿類催化劑與丙烯腈混合后進行加熱反應得到三腈；然后將所得三腈溶解于甲醇再加入催化劑繼續進行加熱反應得到三酯；再將所得三酯溶于甲醇并加入乙二胺進行加熱反應得到三胺；

b、1代球形樹枝狀聚酰胺-胺的合成：

將所得三胺溶于甲醇后，與丙烯酸甲酯混合反應，得到0.5代的PAMAM單元；然后將其與乙二胺、甲醇混合反應，得到1代PAMAM基元；

c、3代球形樹枝狀聚酰胺-胺的合成：

以步驟b制備得到的1代PAMAM基元代替三胺，重復步驟b操作，得到2代PAMAM基元；再以2代PAMAM基元重復步驟b操作，得到3代球形的樹枝狀聚酰胺-胺。

2.一種權利要求1所述能同時負載NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物的制備方法，其特征在于，步驟包括權利要求1中的步驟a~c。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：

步驟a中所述三乙醇胺、1,4-二氧六環的體積比為1：10～15；所述強堿類催化劑為KOH和NaOH中的至少一種；

所述丙烯腈的體積為1,4-二氧六環體積的16％～18％；

所述三腈、三酯與甲醇的質量比均獨立地比為1：10～15；

所述催化劑為強酸類催化劑或酯化反應催化劑；

三次加熱反應為微波加熱，功率均獨立地為180～350W，加熱時間獨立地為30～60min。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：

步驟b中所述三胺與丙烯酸甲酯的質量比為1：10～15；第一次混合反應時的時間為12～36h；所述0.5代的PAMAM單元與乙二胺的質量比為1：5～10；第二次混合反應時的時間為12～36h；

步驟c中，所述1代的PAMAM基元與丙烯酸甲酯的質量比為1：20～30，1.5代的PAMAM基元與乙二胺的質量比為1：10～20，2代的PAMAM基元與丙烯酸甲酯的質量比為1：40～60，2.5代的PAMAM基元與乙二胺的質量比為1：20～40。

5.一種根據權利要求1所述球形PAMAM聚合物負載NO和兩性霉素B的方法，包括以下步驟：

(1)將溶于N?,N-二甲基甲酰胺中的兩性霉素B與NHS·HCl和EDC混合均勻，再加入所述PAMAM繼續混合，將所得混合溶液干燥后得到負載有兩性霉素B的球形樹枝狀聚酰胺；

(2)將步驟(1)所得負載有兩性霉素B的球形樹枝狀聚酰胺溶于有機溶劑，再加入甲醇鈉繼續溶解后通入NO氣體，反應結束后得到同時負載有NO和兩性霉素B的球形樹枝狀聚酰胺聚合物；

步驟(2)中所述有機溶劑為無水甲醇和DMF的共混溶劑。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于：

步驟(1)中所述PAMAM、兩性霉素B、EDC·HCl和NHS的摩爾比為1：1～12：1～12：1～12；

所述的DMF的用量以10mL的DMF中對應加入1～5g的兩性霉素B計。

7.根據權利要求5所述的方法，其特征在于：

步驟(2)中所述的通入NO氣體反應是指通入80psi～120psi的NO氣體；所述通入NO氣體后的反應溫度為室溫，反應時間為3～7天。

8.根據權利要求5所述的方法，其特征在于：

所述有機溶劑的用量以每10mL的無水甲醇對應加入1～2g的PAMAM-AB計；

步驟(2)中所述的甲醇鈉與PAMAM-AB的摩爾比為1：400～500。

9.根據權利要求5～8任一項所述方法制備得到的負載有NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物。

10.根據權利要求9所述負載有NO和兩性霉素B的球形PAMAM聚合物在制備抗真菌藥物中的應用。