[發明專利]一種甲磺酸萘莫司他的重結晶工藝方法

在審

• 申請號: 202010409337.3
• 申請日: 2020-05-14
• 公開（公告）號: CN111574409A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 趙煜松;曾海霞
• 申請（專利權）人: 河北省醫療器械與藥品包裝材料檢驗研究院(河北省醫療器械技術審評中心)
• 主分類號: C07C279/18
• 分類號: C07C279/18;C07C277/08;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04
• 代理公司: 石家莊君聯專利代理事務所(特殊普通合伙) 13125
• 代理人: 高寶新

本發明屬于藥物中間體加工技術領域，具體涉及一種甲磺酸萘莫司他的重結晶工藝方法，通過控制無水吡啶、對胍基苯甲酸鹽酸鹽和6?脒?2萘酚甲磺酸鹽的用量并結合本發明的制備方法制得甲磺酸萘莫司他粗品，再通過混合溶劑分別為乙醇:水:丙酮＝1:1:4、1:1:3、1:1:2、1:1:1梯度重結晶的方法，達到有效脫色、去除雜質，提高純度的目的，平衡純度與收率，并且采用原料簡單、操作簡便、成本低，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物中間體加工技術領域，具體涉及一種甲磺酸萘莫司他的重結晶工藝方法。

背景技術

甲磺酸萘莫司他是一非肽類合成蛋白酶抑制劑，化學名稱：4-胍基苯甲酸-6-脒基-2-萘酯二甲磺酸鹽，分子式：C₂₁H₂₅N₅O₈S₂，1986年由日本島居(朝日啤酒)公司首次上市，用于治療胰腺炎，1987年又提出本品具有抗DIC作用和在血液透析中有抗凝作用，本品已在多國申請專利，如：US4454338，JP57/179146.EP:Appl 48,433等。甲磺酸萘莫司他的合成工藝比較復雜，化學性質不穩定，極易分解變質，因此制備出高純度的化學原料藥具有一定難度，其以對胍基苯甲酸鹽酸鹽和6-脒-2萘酚甲磺酸鹽為中間體原料，加入DCC為脫水劑，進行催化酯化反應，得到萘莫司他碳酸鹽，再與甲烷磺酸反應得到甲磺酸萘莫司他粗品，粗品以乙醇或水為溶劑重結晶。

但是甲磺酸萘莫司他的化學性質不穩定，受熱、見光即開始變質，溶液狀態更是極易變質，在甲醇、乙醇中回流30分鐘即可完全分解，重結晶的過程相當于一邊提純一邊產生雜質，使樣品的純度難以達到要求。以乙醇為溶劑重結晶得到的固體一般為粉末狀，通常為黃色，熔點217℃，雜質含量較高，重結晶效果不好，收率也不理想；以水為溶劑重結晶得到的固體通常為粉末狀固體結晶，一般均帶有或輕或重的粉紅色，與加熱時間有關，熔點261℃，去除雜質效果好于乙醇，但仍達不到質量要求，且收率低。目前資料報道的性狀多為“黃褐色至淡橙色固體”，藥品質量水平較低。要提高純度、提升藥品性狀水平就不得不增加重結晶次數，還不能保證重結晶效果，增加了原料損耗和成本。

發明內容

本發明為了解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供了一種甲磺酸萘莫司他的重結晶工藝方法，能夠達到有效脫色、去除雜質，提高純度的目的。

本發明采用的具體技術方案是：一種甲磺酸萘莫司他的重結晶工藝方法，關鍵是，包括以下步驟：

A、按摩爾份數計，對胍基苯甲酸鹽酸鹽：10-12份、6-脒-2萘酚甲磺酸鹽：10份、DCC：11-13份，DMAP1：1-2份，冰浴下連續攪拌24-72小時，反應全程避光；至白色固體產生完全，過濾，濾液攪拌下倒入過量飽和碳酸氫鈉溶液，析出棕色粉末狀固體，水洗，徹底清洗除去多余的鈉鹽，干燥，得到萘莫司他碳酸鹽；

B、將步驟A中制得的萘莫司他碳酸鹽固體懸浮于150mL甲醇中，冰浴下滴加甲磺酸，至溶液澄清，加入300-700mL乙醚至沉淀完全，析出黃色固體，得到甲磺酸萘莫司他粗品；

C、第一次重結晶，每8g粗品，在燒杯中加入30mL混合溶劑(乙醇：水＝1:1)，快速攪拌下迅速放入60-90℃水浴，待粗品溶解，加入1-3g活性炭攪拌脫色，用預熱好的熱過濾漏斗減壓抽濾，濾液無固體析出；濾液中加入60mL丙酮，混勻，避光冷藏，靜置，析出純白色固體，重復以上步驟至粗品全部使用完畢，此步驟中整體溶劑比例為：乙醇:水:丙酮＝1:1:4。

作為進一步的方案，還包括步驟D、第二次重結晶每20g第一次重結晶的產品，燒杯中加入60mL混合溶劑(乙醇：水＝1:1)，溶解后，加入1-3g活性炭攪拌脫色，用預熱好的熱過濾漏斗減壓抽濾，濾液無固體析出；濾液中加入60mL丙酮，混勻，冷藏，靜置；析出純白色固體；整體溶劑比例為：乙醇:水:丙酮＝1:1:2。