[發(fā)明專利]一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010409337.3
• 申請(qǐng)日: 2020-05-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111574409A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙煜松;曾海霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)研究院(河北省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心)
• 主分類號(hào): C07C279/18
• 分類號(hào): C07C279/18;C07C277/08;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04
• 代理公司: 石家莊君聯(lián)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 13125
• 代理人: 高寶新

1.一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，包括以下步驟：

A、按摩爾份數(shù)計(jì)，對(duì)胍基苯甲酸鹽酸鹽：10-12份、6-脒-2萘酚甲磺酸鹽：10份、DCC：11-13份，DMAP1：1-2份，冰浴下連續(xù)攪拌24-72小時(shí)，反應(yīng)全程避光；至白色固體產(chǎn)生完全，過(guò)濾，濾液攪拌下倒入過(guò)量飽和碳酸氫鈉溶液，析出棕色粉末狀固體，水洗，徹底清洗除去多余的鈉鹽，干燥，得到萘莫司他碳酸鹽；

B、將步驟A中制得的萘莫司他碳酸鹽固體懸浮于150mL甲醇中，冰浴下滴加甲磺酸，至溶液澄清，加入300-700mL乙醚至沉淀完全，析出黃色固體，得到甲磺酸萘莫司他粗品；

C、第一次重結(jié)晶，每8g粗品，在燒杯中加入30mL混合溶劑(乙醇：水＝1:1)，快速攪拌下迅速放入60-90℃水浴，待粗品溶解，加入1-3g活性炭攪拌脫色，用預(yù)熱好的熱過(guò)濾漏斗減壓抽濾，濾液無(wú)固體析出；濾液中加入60mL丙酮，混勻，避光冷藏，靜置，析出純白色固體，重復(fù)以上步驟至粗品全部使用完畢，此步驟中整體溶劑比例為：乙醇:水:丙酮＝1:1:4。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，還包括步驟D、第二次重結(jié)晶每20g第一次重結(jié)晶的產(chǎn)品，燒杯中加入60mL混合溶劑(乙醇：水＝1:1)，溶解后，加入1-3g活性炭攪拌脫色，用預(yù)熱好的熱過(guò)濾漏斗減壓抽濾，濾液無(wú)固體析出；濾液中加入60mL丙酮，混勻，冷藏，靜置；析出純白色固體；整體溶劑比例為：乙醇:水:丙酮＝1:1:2。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，所述的步驟D中，若雜質(zhì)含量較高，第二次重結(jié)晶中混合溶劑比例為乙醇-水-丙酮＝1:1:3；再按乙醇-水-丙酮＝1:1:2或1:1:1的比例進(jìn)行第三次重結(jié)晶；得到純白色固體。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，按摩爾份數(shù)計(jì)，對(duì)胍基苯甲酸鹽酸鹽：10份、6-脒-2萘酚甲磺酸鹽：10份、DCC：12份，DMAP1：1份。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，所述步驟A中反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，所述步驟B中萘莫司他碳酸鹽與甲磺酸的摩爾比為1:1.2。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，所述步驟C中活性碳用量為1g，水浴溫度為80℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，優(yōu)選的上述的甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶方法中，所述步驟C中所述的重結(jié)晶過(guò)程操作時(shí)間不長(zhǎng)于5分鐘。

9.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，所述的步驟D中重結(jié)晶過(guò)程操作時(shí)間為5-10分鐘。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸萘莫司他的重結(jié)晶工藝方法，其特征在于，所述的重結(jié)晶得到的固體，迅速避光，常溫減壓干燥，密封避光保存，并存放于陰涼干燥處。