[發(fā)明專利]一種5-三氟甲基嘧啶類衍生物其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010401744.X
• 申請日: 2020-05-13
• 公開（公告）號: CN111454219A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄢龍家;劉力;樂意;王琴
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07D405/12;A61K31/505;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 成都方圓聿聯(lián)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51241
• 代理人: 賀超英

本發(fā)明涉及一種5?三氟甲基嘧啶類衍生物其制備方法和應(yīng)用，5?三氟甲基嘧啶類衍生物的結(jié)構(gòu)式R選自本發(fā)明5?三氟甲基嘧啶類衍生物結(jié)構(gòu)新穎、具有較好的水溶性、對腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制作用，在制備抗腫瘤藥物中具有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種5-三氟甲基嘧啶類衍生物其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是一類惡性腫瘤，隨著國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的第一大殺手。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在2008年全球大約有1270萬癌癥病例，其中760萬癌癥患者死亡。腫瘤治療給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為社會帶來巨大的健康危機(jī)，因而引起人們的普遍關(guān)注。

近二十年來，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的選擇性調(diào)制腫瘤細(xì)胞的途徑一直是抗腫瘤藥物研究的焦點。幾種靶向性激酶抑制劑，如伊馬替尼、吉非替尼和厄洛替尼均獲得成功。雖然激酶小分子抑制劑的開發(fā)取得了上述的很多進(jìn)展，但也面臨著諸多挑戰(zhàn)，腫瘤細(xì)胞基因突變所造成的激酶抑制劑耐藥問題越來越嚴(yán)重。因此，開發(fā)新型抗腫瘤藥物仍然是研究的熱點。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種5-三氟甲基嘧啶類衍生物其制備方法和應(yīng)用，用于緩解腫瘤細(xì)胞基因突變所造成的激酶抑制劑耐藥問題。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

一種5-三氟甲基嘧啶類衍生物，所述5-三氟甲基嘧啶類衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

R選自

即，所述5-三氟甲基嘧啶類衍生物選自：

本發(fā)明還提供了上述5-三氟甲基嘧啶類衍生物藥學(xué)上可接受的鹽、所述5-三氟甲基嘧啶類衍生物或所述5-三氟甲基嘧啶類衍生物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化合物和/或所述5-三氟甲基嘧啶類衍生物的立體異構(gòu)體。

立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體中的一種或多種，本發(fā)明還提供5-三氟甲基嘧啶類衍生物、5-三氟甲基嘧啶類衍生物藥學(xué)上可接受的鹽、5-三氟甲基嘧啶類衍生物或5-三氟甲基嘧啶類衍生物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化合物和/或5-三氟甲基嘧啶類衍生物的立體異構(gòu)體。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述5-三氟甲基嘧啶類衍生物的制備方法，包括以下步驟：

將2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶與2-氨基-N-甲基苯甲酰胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物，再將所述式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物在金屬催化劑的作用下與式(Ⅲ)所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行Buchwald-Hartwig反應(yīng)，得到5-三氟甲基嘧啶類衍生物；

其中：

R選自

本發(fā)明中，2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶與2-氨基-N-甲基苯甲酰胺優(yōu)選在溶劑條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，溶劑選自四氫呋喃、乙腈、甲醇或乙醇，優(yōu)選為乙醇；親核取代反應(yīng)的反應(yīng)體系還包括堿，堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，優(yōu)選為碳酸氫鈉；親核取代反應(yīng)的溫度為0～25℃，優(yōu)選為25℃；親核取代反應(yīng)的時間為4～12h，優(yōu)選為6h；2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶與2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和碳酸鈉的摩爾比為1：(1～2)：(1～2)，優(yōu)選為1：1.1：1.5。親核取代反應(yīng)后，優(yōu)選通過過濾得到式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物。