[發明專利]具有抗腫瘤活性的Eudistomins Y類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010400224.7
• 申請日: 2020-05-12
• 公開（公告）號: CN111423438B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 楊剛強;王聰慧;高洪艷;章琛;高萌;任瑞銀;鄒宗吉
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 煙臺雙聯專利事務所(普通合伙) 37225
• 代理人: 王娟

本發明公開了具有抗腫瘤活性的Eudistomins?Y類衍生物及其制備方法和應用。本發明以色胺衍生物(i)為原料，與苯乙酮衍生物(ii)、I₂、H₂O₂投料反應得到通式(iii)，通式(iii)和R?X、K₂CO₃按照摩爾比為1:2～6:2～6投料反應制得通式(I)。本發明所提供的通式(I)所示Eudistomins?Y類衍生物及其醫學上可接受的鹽，具有抗腫瘤活性，在抑制腫瘤細胞增殖上顯著優于Eudistomin?Y1原型化合物，且相對于天然Eudistomins?Y類化合物的無熒光活性，本發明所提供的通式(I)所示Eudistomins?Y類衍生物具有熒光特性，能有效示蹤其在細胞、組織中的分布。

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類新的Eudistomins?Y類衍生物，含有它們的藥物組合及其制備方法和其在抗腫瘤領域中的應用。

背景技術

目前腫瘤發病率逐年上升，已成為威脅人類健康甚至危機生命的重大疾病之一。化學治療是臨床上常用而且有效的腫瘤治療手段，然而由于傳統藥物的不良反應以及藥物作用的個體差異和耐藥性等問題使得創新性抗腫瘤藥物的設計與研發成為全球藥物市場的重大挑戰。

由于海洋生物生活環境的復雜性、種類的多樣性，從中提取的天然產物具有很多新型的結構骨架、獨特的化學結構以及獨具的生物活性等特點，使得從海洋生物中發現結構新穎、低毒、高效的抗癌藥物已成為科研工作者的熱點研究方向。

Eudistomins?Y類化合物是一類結構新穎的海洋類β-咔啉生物堿，它于2008年從韓國南部的統營港附近海域的Eudistoma海鞘中分離和鑒定出來的，因在β-咔啉環的C-1位被苯甲酰基取代而不同于之前報道的所有EudistominsA-W類生物堿。基于其結構的新穎性及潛在的藥用價值，引起了人們的廣泛關注。近年來隨著研究的深入，已報道了該類化合物的合成方法，也證實了抗菌活性。本發明在此結構基礎上，期望通過有效的結構修飾和改造，使其擁有更好的抗腫瘤活性及新的理化特征，從而促進新藥的研究步伐。

發明內容

為解決以上技術問題獲得一種結構新穎的抗腫瘤藥物，本發明提供了一種EudistominsY類衍生物、其藥學可接受的鹽，其具有較好的抗腫瘤活性，本發明同時提供了該衍生物的制備和用途。

本發明要解決的技術問題是尋找新結構類型的具有優良抗腫瘤活性的化合物，并將其應用于治療三陰乳腺癌、胃癌等有關疾病的藥物或藥物組合物中。

為解決上述問題，本發明提供以下技術方案：

通式(I)所示EudistominsY類衍生物及其醫學上可接受的鹽，

其中，

R₁代表氫、C₁～C₆烷基、C₃～C₆環烷基、炔丙基、芐基、苯基、3-甲基噻吩、4-甲基吡啶、對氟芐基；

R代表氫、p-OH、p-OCH₂C≡CH、p-OCH₃、p-CH₃、p-Cl、3-CH₃-4-OH。

優選，所述化合物及其醫學上可接受的鹽，其中，

R₁代表C₁～C₆烷基、C₃～C₆環烷基、炔丙基、芐基、苯基、3-甲基噻吩、4-甲基吡啶、對氟芐基；

R代表p-OCH₃、p-OCH₂C≡CH。

更優選，所述化合物及其醫學上可接受的鹽，其中，