[發明專利]托法替布關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202010400113.6
• 申請日: 2020-05-13
• 公開（公告）號: CN111574522B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 方秋;王笑;黃依依;杜子為;王堅強
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團浙江華義制藥有限公司;濰坊市海欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 南京燦爛知識產權代理有限公司 32356
• 代理人: 王江南

本發明涉及一種制備高純度(N?甲基?N?((3R,4R)?4?甲基哌啶?3?基)?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺(托法替布關鍵中間體)的方法，以4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶為初始原料，經芐基保護、縮合反應和去雙芐基保護反應，再經純化得到本發明產品。本發明產品(N?甲基?N?((3R,4R)?4?甲基哌啶?3?基)?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺的純度98％以上，合成方法的總收率在80％以上，適于工業化生產。

(一)技術領域：

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種托法替布關鍵中間體(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制備方法。

(二)背景技術：

托法替布是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，托法替尼以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。托法替布對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是開發用于類風濕性關節炎治療的首創藥物，FDA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤反應不佳的中至重度類風濕關節炎患者。本發明產品是托法替布關鍵中間體之一，本發明產品質量也基本決定了托法替布的質量問題，本發明產品(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的結構式如下：

國內路線以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶為原料，經縮合反應，再脫保護基團，生成(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，目前合成方法有以下兩種：

路線一：專利CN105440039A，CN105348287A

此路線第一步仲胺進行Tos保護后，進行縮合，去Tos，再去芐基反應，在脫除芐基情況下，容易生成如下雜質：

其中R為烷基，生成酰胺類雜質，影響托法替布純度以及收率。

路線二：CN104387392A

此路線在第一步反應中，對仲胺未進行Tos保護，容易生成如下雜質：

在實際生產中原料成本較高，此反應步驟雖然較短，但副反應較多，產物純度差且雜質難精制。

在此背景下，本發明開發了一種新的合成工藝，該新工藝路線簡潔，副產物較少，收率高，純度高，適合工業化生產。

(三)發明內容：

本發明的任務是克服現有合成技術中存在的問題，避開他人專利保護內容，提供一種(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(托法替布關鍵中間體)的制備方法，該方法工藝路線簡潔，產品純度高，且大幅提高收率，降低成本。

本發明采用的技術方案：以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶為初始原料，先對初始原料的仲胺選用芐基保護，再與N-((3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基胺二鹽酸鹽進行縮合反應，然后直接脫去雙芐基基團，得到了本發明產品。

本發明的具體步驟如下：

(1)芐基保護反應：以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶為初始原料，在縛酸劑I存在下于有機溶劑中進行芐基保護反應，反應溫度0-70℃，反應時間1-4小時，得反應產物I；其中：

初始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶與芐基保護試劑的摩爾比為1：1～1.2，所述的芐基保護試劑選自氯化芐、溴化芐中的一種或兩種；