[發明專利]托法替布關鍵中間體的合成方法有效
| 申請號： | 202010400113.6 | 申請日： | 2020-05-13 |
| 公開（公告）號： | CN111574522B | 公開（公告）日： | 2021-11-23 |
| 發明（設計）人： | 方秋;王笑;黃依依;杜子為;王堅強 | 申請（專利權）人： | 杭州華東醫藥集團浙江華義制藥有限公司;濰坊市海欣藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 南京燦爛知識產權代理有限公司 32356 | 代理人： | 王江南 |
| 地址： | 322002 浙江*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 托法替布 關鍵 中間體 合成 方法 | ||
【權利要求書】：
1.一種托法替布關鍵中間體的合成方法，其特征在于：由以下步驟組成：
（1）芐基保護反應：在反應瓶中加入70.0g初始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，350ml丙酮，22.0g氫氧化鈉，降溫至0-5℃，保溫反應0.5h，在5℃下將82.0g溴芐滴入到反應體系中，滴畢，升溫至20-23℃，保溫反應3-4h；反應完全后，直接過濾，濾餅用500ml水洗，烘干，得到反應產物I；
（2）縮合反應：在反應瓶中加入820ml水作為反應溶劑，加入391g碳酸鉀，攪拌，緩慢加入113gN-((3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基胺二鹽酸鹽，加入105g所述反應產物I，加熱至80-110℃回流12-13h，降溫至20-30℃靜置8h，抽濾，用500ml水洗，烘干，得到反應產物II；
（3）去雙芐基保護反應：在反應瓶中加入1470ml乙醇、147g所述反應產物II，氮氣置換后，加入14.7g鈀碳，通入氫氣，升溫至60-70℃，保溫反應4-5h，HPLC檢測，反應完畢，降溫至0-5℃，抽濾，50-60℃旋除乙醇，旋畢，用丙酮攪拌析晶，抽濾，烘干，得到產品III 80g；產品純度98.6％，干燥失重≤1％，反應總收率85％；
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