[發明專利]一類免疫活性肽-膽綠素的綴合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 202010399124.7
• 申請日: 2020-05-12
• 公開（公告）號: CN111544588B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 閆學海;邢蕊蕊;常蕊;鄒千里
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P35/00;A61K49/14;A61K49/22;A61K51/08;A61K38/07;A61K38/08;A61K38/10;A61K38/16;A61K103/00;A61K103/10;A61K103/34;A61K103/20
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理事務所(普通合伙) 11756
• 代理人: 楊磊

本公開涉及一類免疫活性肽?膽綠素的綴合物、其制備方法及在癌癥診斷、和/或腫瘤免疫療法、和/或腫瘤“光熱免疫”療法(腫瘤光熱治療聯合免疫治療)中的應用。本公開所涉及的綴合物不僅能夠刺激機體產生腫瘤免疫效應，還能夠緩解和/或消除腫瘤炎癥，重塑腫瘤炎性微環境，實現光熱免疫癌癥診斷及治療。本公開所涉及的綴合物的生物相容性高、穩定性好且半衰期延長，綴合物由免疫活性肽與膽綠素通過化學合成制備得到，其肽端發揮免疫調節功能，色素端發揮腫瘤成像診斷、腫瘤光熱消融、免疫炎性微環境調節等功能，此綴合物能夠顯著增強抗腫瘤效果，并有效抑制腫瘤轉移及復發。

技術領域

本發明屬于“光熱免疫”抗腫瘤醫藥領域，尤其涉及一類免疫活性肽-膽綠素的綴合物、其制備方法及其在癌癥診斷、和/或腫瘤免疫療法、和/或腫瘤“光熱免疫”療法(腫瘤光熱治療聯合免疫治療)中的應用。

背景技術

傳統的腫瘤治療手段如手術、化療、放療等均面臨不同程度的副作用，“光熱免疫療法”是光熱腫瘤治療與腫瘤免疫療法結合的產物，是一種安全、精準、廣譜的新型腫瘤治療方法，對于轉移性、多發病灶的晚期腫瘤表現出較好的治療效果。其基本原理為，光熱免疫藥物通過主動或被動方式靶向聚集于腫瘤位置，在特定波長的激光激發下，聚集于腫瘤位置的藥物吸收光熱，并將其轉化為熱能，局部升高腫瘤溫度，進而有效殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤發展進程或清除腫瘤組織；光熱治療產生的腫瘤抗原及光熱免疫藥物中的免疫活性部分激活或增強機體免疫系統功能，增強免疫細胞的活化及免疫相關因子的釋放，從而進一步抑制腫瘤的復發及轉移。

目前已經公開了多種光熱制劑、免疫肽制劑及其制備方法及應用：如已公開一種鐵氧體納米生物材料在制備靶向腫瘤診療藥物中的應用(公開號106310255A)；一種基于石墨烯的光熱制劑(公開號CN107080844A)；一種用于腫瘤光熱治療的銅的硒屬化合物納米片的可控制備方法(公開號106902352B)；一種有機小分子(3，6-二(2-噻吩基)-2，5-二氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，4-二酮(DPP)衍生物)納米腫瘤光熱治療試劑及其制備方法(公開號106008525B)；一種由mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA與卟啉類化合物共價鍵連接的聚合物形成的納米光熱治療試劑及其制備方法(公開號105327348A)等。此些已公開的光熱制劑均表現出較高的光熱轉化效率，并有效抑制腫瘤的生長，但仍存在普遍性問題：1)長期的生物安全性能有待考究；2)代謝機制尚未明確；3)光熱治療后腫瘤的轉移和復發。再如，已公開抗腫瘤相關肽及相關抗癌疫苗組合物，用于引發結直腸癌抗腫瘤免疫反應(公開號103360466A)；已公開一種用于治療膠質細胞瘤和其它癌癥的腫瘤相關肽組合物及相關抗癌疫苗(公開號102170901A)；已公開了一種能夠增強抗腫瘤免疫應答的藥物復合物(FOXP3SIRNA-魚精蛋白-抗CD25抗體復合物)(公開號101455840A)等。同時，已有免疫調節肽相關藥物商用，如注射用胸腺五肽、重組人干擾素α-2b注射液、云芝糖肽膠囊等，但此些已公開或已商用的免疫調節藥物存在如下問題：1)小分子半衰期短、易降解；2)免疫效應弱；3)成分復雜、免疫相關不良事件嚴重。因此，亟需在現公開的光熱制劑及免疫制劑的基礎上，進一步發展新型腫瘤治療制劑及治療方法。

將光治療與免疫治療聯合，有望在實現腫瘤消融的基礎上，進一步抑制腫瘤的轉移及復發，為腫瘤患者帶來更好的生存效益。RakutenMedical公司開發了一種由西妥昔單抗(cetuximab)與IRDye700DX構成的抗體偶聯藥物(ADC)，用于光動力治療及免疫治療的聯合，具體的，利用西妥昔單抗介導的靶向遞送實現高度腫瘤特異性，利用IRDye700DX的光動力效果實現對腫瘤的消融。目前該技術在針對局部復發性頭頸癌的臨床試驗中，取得了緩解率50％，完全緩解率16.7％，疾病控制率86.7％。的治療效果及較好的生物安全性，但其結構復雜，在一定程度上給合成及生產造成了困難。同時，光動力療法對氧氣的依賴性強，不適用于乏氧性的腫瘤。與之相對應的腫瘤“光熱免疫療法”則展現出了顯著優勢，特別是其廣譜性及精準性。此療法的成功與否主要取決于“光熱免疫”藥物的光熱轉化效率的高低及免疫效應的強弱。同時，“光熱免疫”制劑的生物安全性、免疫相關不良事件(irAEs)、代謝機制等也是成功實施腫瘤光熱免疫治療的關鍵。