[發(fā)明專(zhuān)利]一種三陰性乳腺癌靶向藥物載體及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010391503.1
• 申請(qǐng)日: 2020-05-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111514303B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張薇;吳旸;鄧飛;唐文娟;徐迪;劉鎮(zhèn);王丹丹;朱益智;丁永斌;唐金海
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/34
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/34;A61K9/107;A61P35/00;C08G73/06
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 韓朝暉

本發(fā)明公開(kāi)了一種三陰性乳腺癌TNBC靶向藥物載體及其制備的應(yīng)用。所述載體具有式(1)結(jié)構(gòu)，為谷氨酰胺偶聯(lián)聚乙二醇?聚(β?氨基酯)得到的嵌段共聚物Gln?PEG?b?PAE；所述載體通過(guò)Michael加成反應(yīng)合成得到聚乙二醇?聚(β?氨基酯)嵌段共聚物PEG?b?PAE，然后通過(guò)酰胺化反應(yīng)將谷氨酰胺Gln的羧基端偶聯(lián)到PEG?b?PAE上得到。所述的靶向藥物載體可以自組裝方式與阿霉素等疏水性抗TNBC藥物制成膠束劑，形成pH響應(yīng)的腫瘤靶向性給藥系統(tǒng)，為T(mén)NBC的治療提供一種靶向治療的新方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種三陰性乳腺癌(TNBC)靶向藥物載體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)是一種高度惡性的腫瘤，目前臨床中尚無(wú)針對(duì)TNBC的靶向性治療藥物。TNBC的臨床治療以化療為主，藥物常用多柔比星(doxorubicin,DOX)、紫杉醇等。這些化療藥在TNBC治療中具有非靶向分布的特點(diǎn)，可引起嚴(yán)重的副作用。因此，針對(duì)TNBC的新靶向治療策略的開(kāi)發(fā)迫在眉睫。

氨基酸在TNBC的生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。其中，谷氨酰胺與TNBC的生長(zhǎng)及代謝尤其相關(guān)。SLC1A5是一種重要的谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，研究表明，SLC1A5在TNBC 中高表達(dá)，這與TNBC對(duì)谷氨酰胺的高需求密切相關(guān)。因此，SLC1A5具備作為靶點(diǎn)介導(dǎo) TNBC靶向治療的潛力。

高分子納米膠束可作為一種重要的藥物載體應(yīng)用于腫瘤給藥。在水相中，兩親性聚合物將形成高分子膠束，同時(shí)可以包裹抗腫瘤藥物，從而形成穩(wěn)定的載藥納米膠束。但是，膠束的穩(wěn)定性是相對(duì)的，在特定的酶或酸性環(huán)境中，膠束可崩解并釋放包裹的藥物，從而實(shí)現(xiàn)特定條件下的藥物釋放。因?yàn)榘═NBC在內(nèi)的腫瘤具備酸性pH環(huán)境，所以，pH敏感性載藥納米膠束適用于抗腫瘤藥物的遞送。因此，將腫瘤靶向藥物遞送可通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)靶向方法實(shí)現(xiàn)。最常用的主動(dòng)靶向策略是將膠束與小分子配體偶聯(lián)，從而結(jié)合腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的受體，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的特異性攝取。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)靶向藥物載體。所述藥物載體可大量負(fù)載抗TNBC腫瘤藥物且有較好的pH響應(yīng)能力和TNBC靶向性能。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述TNBC靶向藥物載體的制備方法。

本發(fā)明的另一目的還在于提供所述靶向藥物載體在制備TNBC靶向藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案：

一種三陰性乳腺癌(TNBC)靶向藥物載體，其特征在于，所述的靶向藥物載體具有式 (1)結(jié)構(gòu)，為谷氨酰胺偶聯(lián)聚乙二醇-聚(β-氨基酯)得到的嵌段共聚物，記為 Gln-PEG-b-PAE，

其中，聚乙二醇(PEG)鏈段的平均分子量M為1000-8000，聚乙二醇-聚(β-氨基酯)(PAE)鏈段的平均分子量N為1000-16000，M:N為1：1-2。

優(yōu)選地，所述Gln-PEG-b-PAE嵌段共聚物的平均分子量為2040-16452g/mol。

本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述TNBC靶向藥物載體的制備方法，以聚乙二醇(PEG)、正己烷-1,6-二丙烯酸酯(HDD)和4,4-三亞甲基二哌啶(TDP)為原料通過(guò)Michael加成反應(yīng)合成得到嵌段共聚物聚乙二醇-聚(β-氨基酯)(PEG-b-PAE)，隨后通過(guò)酰胺化反應(yīng)(如通過(guò)DMAP/CMPI、DCC/DMAP)將谷氨酰胺(Gln)的羧基端偶聯(lián)于PEG-b-PAE共聚物上得到所述的Gln-PEG-b-PAE共聚物。

所述的TNBC靶向藥物載體Gln-PEG-b-PAE的一種合成過(guò)程如下：