[發(fā)明專利]一種三陰性乳腺癌靶向藥物載體及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010391503.1
• 申請日: 2020-05-11
• 公開（公告）號: CN111514303B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張薇;吳旸;鄧飛;唐文娟;徐迪;劉鎮(zhèn);王丹丹;朱益智;丁永斌;唐金海
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/107;A61P35/00;C08G73/06
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 韓朝暉

1.一種三陰性乳腺癌靶向藥物載體，其特征在于，所述的靶向藥物載體具有式(1)結(jié)構(gòu)，為谷氨酰胺偶聯(lián)聚乙二醇-聚(β-氨基酯)得到的嵌段共聚物，記為Gln-PEG-b-PAE，

其中，聚乙二醇鏈段的平均分子量M為1000-8000，聚乙二醇-聚(β-氨基酯)鏈段的平均分子量N為1000-16000，M:N為1：1-2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體，其特征在于，所述嵌段共聚物Gln-PEG-b-PAE的平均分子量為2040-16452g/mol。

3.一種權(quán)利要求1所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體的制備方法，其特征在于，以聚乙二醇、正己烷-1,6-二丙烯酸酯和4,4-三亞甲基二哌啶為原料通過Michael加成反應(yīng)合成得到嵌段共聚物聚乙二醇-聚(β-氨基酯)，然后通過酰胺化反應(yīng)將谷氨酰胺的羧基端偶聯(lián)于聚乙二醇-聚(β-氨基酯)上，得到所述的嵌段共聚物Gln-PEG-b-PAE。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)Fmoc-PEG-b-PAE的合成

取9-芴基甲氧基羰基Fmoc保護(hù)的PEG(Fmoc-PEG)溶于無水二氯甲烷中，加入三乙胺，0℃滴加過量丙烯酰氯并攪拌，恢復(fù)至室溫并攪拌至反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后清洗，真空濃縮得到9-芴基甲氧基羰基保護(hù)的聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯；將正己烷-1,6-二丙烯酸酯(HDD)和4,4-三亞甲基二哌啶(TDP)溶解于氯仿中，隨后加入Fmoc保護(hù)的聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯于20-60℃下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，沉淀并干燥后得到9-芴基甲氧基羰基保護(hù)的聚乙二醇-聚(β-氨基酯)(Fmoc-PEG-b-PAE)嵌段共聚物；

(2)NH₂-PEG-b-PAE的合成

Fmoc-PEG-b-PAE溶于二氯甲烷并加入哌啶，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)后，洗滌并減壓濃縮，干燥即得NH₂-PEG-b-PAE；

(3)Gln-PEG-b-PAE的合成

NH₂-PEG-b-PAE和Fmoc-谷氨酰胺溶于氯仿中，加入催化劑室溫反應(yīng)過夜，沉淀后收集產(chǎn)物，即得Fmoc-谷氨酰胺-聚乙二醇-聚(β-氨基酯)(Fmoc-Gln-PEG-b-PAE)；Fmoc-Gln-PEG-b-PAE溶于二氯甲烷并加入哌啶，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)后，洗滌并減壓濃縮，干燥即得Gln-PEG-b-PAE嵌段共聚物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，PEG平均分子量為1000-8000，PEG與HDD或TDP的摩爾投料比為1：2.5-40。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，NH₂-PEG-b-PAE與Fmoc-谷氨酰胺投料摩爾比為1：1-10。

7.權(quán)利要求1所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體在制備三陰性乳腺癌靶向藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，通過自組裝方式將疏水性三陰性乳腺癌藥物負(fù)載在所述三陰性乳腺癌靶向藥物載體上。

9.一種三陰性乳腺癌靶向藥物，其特征在于，包含權(quán)利要求1所述的三陰性乳腺癌靶向藥物載體和疏水性三陰性乳腺癌藥物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的三陰性乳腺癌靶向藥物，其特征在于，負(fù)載阿霉素的三陰性乳腺癌靶向藥物載體形成的膠束劑。