[發明專利]腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010388738.5
• 申請日: 2020-05-09
• 公開（公告）號: CN111514117A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 王樹濱;賴璇迪;朱宇
• 申請（專利權）人: 王樹濱
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/12;A61K47/34;A61K45/06;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 深圳市恒和大知識產權代理有限公司 44479
• 代理人: 何園園

本發明公開一種腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統及其制備方法和應用，本發明的載藥系統包含嵌段聚合物、抗腫瘤藥物和姜黃素。其中嵌段聚合物為腫瘤微環境響應性聚合物，抗腫瘤藥物和姜黃素包裹于嵌段聚合物內。本發明的制備方法工藝簡單、成本低廉、普適性高，所制得的腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統具有生物相容性好、藥物負載率高、腫瘤微環境響應靈敏和逆轉多藥耐藥等優點，能夠有效降低抗腫瘤藥物的系統毒性，同時抑制耐藥腫瘤細胞中的P?gp蛋白表達，實現對多藥耐藥腫瘤的有效逆轉，在癌癥治療方面具有重要的指導和應用價值。

技術領域

本發明涉及腫瘤藥物領域，具體地涉及一種腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統及其制備方法和在逆轉腫瘤多藥耐藥(MDR)中的應用。

背景技術

隨著癌癥發病率的逐年上升，人們對癌癥治療方面的研究越來越關注。化療作為癌癥治療的重要手段，近年來發展迅速，化療新藥層出不窮。然而，腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)卻一直是化療難以突破的一大瓶頸。MDR通常是腫瘤細胞的一種獲得性表型，它會使細胞對多種化療藥物產生抵抗，從而導致多種化療失效。研究表明，腫瘤多藥耐藥針對不同的藥物所表現出的機制主要包括：(a)跨膜蛋白過度表達(P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥蛋白(MRP)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等)；(b)DNA修復能力增強；(c)藥物作用靶點改變和(d)信號傳導通路異常等。其中，ABC(ATP-binding cassette)轉運蛋白在細胞膜上的過度表達導致化療藥物外排是MDR產生的最主要的機制之一。

納米粒子因其獨特的尺寸效應、表面易修飾、組成多元化、生物相容性好等特點，在生物醫藥領域的應用越來越廣泛。基于納米粒子的藥物運載系統在提高腫瘤治療效率上表現出了明顯的優越性。然而，面對復雜的生物系統和腫瘤患者的個體差異，納米載藥系統走向臨床應用仍面臨著巨大挑戰：一方面是如何可控、精準地運載和釋放藥物，另一方面是如何減小非特異性的藥物殘留，降低納米粒子的系統毒性。

因此，實現納米復合載藥系統良好的腫瘤靶向性、高效的藥物運載率，并顯著逆轉MDR效果是當前重要課題。

發明內容

針對現有技術中存在的部分技術問題，本發明在深入研究的基礎上提供一種腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統，該系統能夠高效地負載藥物且能夠明顯抑制耐藥細胞P-gp表達，對腫瘤MDR有很好的治療效果。本發明制備的腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統是一種具有良好生物相容性的納米顆粒，為其在生物醫藥領域的廣泛應用奠定了基礎。隨著對載藥系統研究的深入，發現現有技術中納米藥物載體依然存在著很多缺陷，如靶向性低、腫瘤滲透性差、藥物釋放位置無選擇性和釋放速度不受控制等，從而阻礙了納米載體在腫瘤藥物領域中的進一步發展和應用。為解決現有技術中的存在的技術問題，本發明提供腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統及其制備方法和應用。具體地，本發明包括以下內容。

本發明提供一種腫瘤微環境響應型納米復合載藥系統，該系統包含嵌段聚合物、抗腫瘤化療藥物和姜黃素(Curcumin,CAS號：458-37-7)，其中所述嵌段聚合物為腫瘤微環境響應性聚合物，所述抗腫瘤藥物和所述姜黃素包裹于所述嵌段聚合物內。

在某些具體實施方案中，所述納米復合載藥系統為納米顆粒，且其以所述嵌段聚合物為載體，通過自組裝方式同時包裹所述抗腫瘤藥物和所述姜黃素制備得到。

在某些具體實施方案中，所述腫瘤微環境響應性聚合物為在腫瘤微環境下解組裝的聚合物。

在某些具體實施方案中，所述腫瘤微環境響應性聚合物為PLGA-ss-PEG。

在某些具體實施方案中，所述抗腫瘤藥物包括選自由喜樹堿、伊立替康、

阿糖胞苷、紫杉醇、多西他賽、阿霉素、吉西他濱、鉑類化療藥(順鉑、卡鉑、奈達鉑、環鉑、奧沙利鉑、落泊)和5-氟尿嘧啶組成的組中的至少一種。