[發明專利]一種替格瑞洛控釋片及其制備方法

有效

• 申請號: 202010386979.6
• 申請日: 2020-05-09
• 公開（公告）號: CN111450072B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 舒欣;董海紅;陳磊;陸平波
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/44
• 分類號: A61K9/44;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/12;A61K31/519;A61P7/02
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明提供一種替格瑞洛控釋片及其制備方法，所述控釋片包括片芯和膜控包衣系統，所述片芯包括占片芯總重30?60wt％的替格瑞洛，所述控釋片具有兩個以上釋藥孔。本發明提供的替格瑞洛控釋片，釋放溫和、持久，在20h基本能釋放完全，并且能夠對不同晶型的替格瑞洛均具有較好的釋放效果，同時該控釋片性能穩定，能夠長時間存放，且制備工藝簡單，適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種替格瑞洛口服控釋制劑及其制備方法，該控釋制劑為多釋藥孔的單室滲透泵控釋制劑。

背景技術

替格瑞洛是一種新型的具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀，化學結構如式I所示：

替格瑞洛是由阿斯利康公司(AstraZeneca)研發的口服抗血小板凝集藥物，2010年12月歐盟批準上市，商品名為Brilique，2011年7月美國FDA批準上市，2016年在日本上市。其臨床療效和安全性明顯優于氯吡格雷，所以被國內外多個指南列于一線推薦，且歐洲指南近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，無法服用替格瑞洛的患者才能使用氯吡格雷。

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位T_max約為1.5小時。由于替格瑞洛為非前體藥物，直接作用于P2Y12受體，無須經肝臟代謝激活，可快速生成其主要循環代謝產物ARC124910XX。藥物本身及其代謝產物均有活性，因此不但可快速且強效地抑制ADP介導的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP2C19基因多態性影響。替格瑞洛的藥代動力學呈線性(劑量1260mg范圍內)，替格瑞洛和活性代謝產物(ARC124910XX)暴露量與劑量基本成正比。雖然臨床研究中替格瑞洛顯示出比氯吡格雷的優越性，但是也有一個明顯的缺點就是替格瑞洛的平均T_1/2約為7小時，活性代謝產物為9小時，均小于12小時，因此，在12小時后替格瑞洛和活性代謝產物的劑量就會降至一半，所以須一天兩次給藥。

替格瑞洛的藥代動力學和藥效學數據的相關性已經有文獻進行了報道，研究顯示保持一定的替格瑞洛的血漿濃度水平即可以提供90％或更大的血小板抑制率。目前上市的速釋制劑血藥濃度波動明顯，為了降低波峰的血藥濃度，市售劑量僅可維持12小時的藥效，需要一日二次給藥以保證藥物的療效。對于一個可快速逆轉的藥物而言，過高劑量會增加室性間歇(Ventricular pauses)的發生率，而漏服藥物導致血藥濃度過低很可能增加患者急性血栓形成的風險，導致心梗或中風。

替格瑞洛為白色或類白色至淡粉紅色粉末。在pH 7.4下，log P(n-辛醇/水)為4.5左右。在pH1.0～pH7.4之間的生理pH環境中其溶解性不受pH影響，均在10μg/ml左右，屬于難溶性藥物；有研究顯示本品在體內的滲透性為51％左右，屬中等滲透性，但因小于90％，故屬于BCSIV類(低溶解性低滲透性)。替格瑞洛常規制劑的劑量為90mg，一天兩次。如果設計一天一次的控釋制劑，則劑量需為180mg，根據生物劑學換算其劑量數(dose number)為72。一般來說，口服藥物的劑量數超過20的制劑產品屬于較難開發的產品，而其控釋制劑產品更難開發。

專利CN101505754A公布了一種包括三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的適于口服給藥的組合物，所述的藥物組合物包含替格瑞洛和其他藥學上可接受的輔料。目前已上市銷售的原研制劑就是采用該專利中的實施例制備，其輔料包括：甘露醇、二水合磷酸氫鈣、羥丙纖維素、淀粉羧基乙酸鈉和硬脂酸鎂，該制劑采用濕法制粒工藝，規格為90mg。