[發(fā)明專利]3-烷基-3,9-二氮雜螺[5,5]十一烷的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010380568.6 | 申請日： | 2020-05-08 |
| 公開（公告）號： | CN111533739B | 公開（公告）日： | 2023-05-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 杜運動;楊成武;胡益平;李碩梁;鄭保富;梅魁;袁海玲 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D471/10 | 分類號： | C07D471/10 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 201203 上海市浦東新區(qū)中國*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 烷基 二氮雜螺 十一 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及3?烷基?3,9?二氮雜螺[5,5]十一烷的制備方法，包括如下步驟：a、化合物Ⅰ與氰乙酸酯在氨水、催化劑的作用下，反應(yīng)得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ在酸的作用下，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ在還原劑的作用下，得到化合物Ⅴ。本發(fā)明的反應(yīng)路線較短，各步反應(yīng)條件溫和，后處理方便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種3-烷基-3,9-二氮雜螺[5,5]十一烷的制備方法。
背景技術(shù)
BioorganicMedicinal.Chemistry?Letters?2001?11(10)1289-1292描述了螺環(huán)化合物作為非肽糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，并沒有披露具體化合物的藥物用途。
專利US6291469公開了一種中間體7的制備方法，以N-芐基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亞胺化合物4，然后水解得到二酸化合物5，在高溫下和尿素關(guān)環(huán)得到化合物6,在四氫鋁鋰作用下，還原得到化合物7。合成路線如下：
該方法的缺點在于關(guān)環(huán)一步收率較低，反應(yīng)溫度較高，并且該步反應(yīng)為neat反應(yīng)，對設(shè)備要求高不利于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，通過化合物7再制備烷基化的化合物V，需要先脫芐基，再進(jìn)行烷基化，路線更長；并且因為脫芐基步驟需要高壓氫化，存在安全風(fēng)險，也是不利于工業(yè)化生產(chǎn)的。
專利CN10125516公開了一種中間體6的制備方法，以N-芐基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亞胺化合物4，然后水解脫氰基得到化合物6。合成路線如下：
在由化合物4制備化合物6的反應(yīng)中，副反應(yīng)多，難于控制，收率低。通過化合物6再制備烷基化的化合物V，需要先還原羰基、芐基，再進(jìn)行烷基化，同樣存在步驟多，路線長，需要特殊設(shè)備等，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文獻(xiàn)Organic?Preparations?and?Procedures?International,45(6),504-506；2013公開了一種關(guān)環(huán)的制備方法，合成路線如下：
該方法的缺點在于關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度較高，不利于工藝放大。
文獻(xiàn)Journal?of?Heterocyclic?Chemistry,1(3),125-7；1964公開了3-甲基-3,9-二氮雜螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ1)的制備方法，合成路線如下：
該方法的缺點在于關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度較高且副反應(yīng)多，收率低；氫化脫芐需要特殊設(shè)備，有一定安全隱患，不利于工藝放大。
因而，急需開發(fā)一種步驟短，收率高、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供3-烷基-3,9-二氮雜螺[5,5]十一烷的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的反應(yīng)條件苛刻，制備方法復(fù)雜的技術(shù)問題。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
3-烷基-3,9-二氮雜螺[5,5]十一烷的制備方法，包括如下步驟：
a、化合物Ⅰ與氰乙酸酯在氨水、催化劑和有機(jī)溶劑A的作用下，反應(yīng)得到化合物Ⅱ；
b、化合物Ⅱ在酸的作用下，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；
c、化合物Ⅲ與甲酰胺或尿素在有機(jī)溶劑B的作用下，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物Ⅳ；
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