[發明專利]一種血樣中五種抗腫瘤藥物的富集檢測方法及應用

有效

• 申請號: 202010375161.4
• 申請日: 2020-05-05
• 公開（公告）號: CN111562322B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 曹云峰;劉明莉;王璐;張繼民;王爽;曹冉
• 申請（專利權）人: 大連潤生康泰醫學檢驗實驗室有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/08;G01N30/30;G01N30/32;G01N30/34;G01N30/72
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理事務所(普通合伙) 11756
• 代理人: 祝妍

本發明公開了一種血樣中五種抗腫瘤藥物的富集檢測方法及應用，該方法用堿溶液對血樣進行PH調節后，采用具有C8(C18)和陰離子交換能力的混合模式填料對目標物進行富集，再使用液相色譜串聯質譜進行分析，通過內標法建立標準曲線計算血樣中藥物濃度，可實現同時測定涉及三種結構類型的抗腫瘤藥物濃度。本方法具有高通量、快捷性的同時，還表現出提取回收率高、無基質效應的優點，滿足多種質譜設備的定量需求，可應用于臨床上此五種藥物的血藥濃度監測。

技術領域

本發明屬于檢驗分析技術領域，具體涉及甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、伊馬替尼、吉 非替尼五種抗腫瘤藥物的富集檢測方法，以及該方法在治療藥物濃度監測中的應用。

技術背景

抗腫瘤藥物治療是癌癥常用治療方法之一。大部分的抗腫瘤藥物治療指數低，不良反應 多，個體間藥代動力學差異較大，同時腫瘤藥物間聯合用藥情況比較普遍，可能存在藥物藥 物相互作用，影響藥物的吸收和代謝。

治療藥物濃度監測(Therapeutic drug mornitoring,TDM)是以藥代動力學原理為指導， 分析測定藥物在血液中的濃度，使臨床給藥方案個體化，以提高療效，避免或減少毒副反應。 因此，對抗腫瘤藥物開展TDM工作，可針對患者的個體化差異，指導合理用藥，實現臨床 安全、有效、合理的用藥。

TDM臨床應用的前提條件是具有相對明確的量效(毒)關系，即建立血藥濃度(或AUC、 峰谷濃度)與療效、毒性之間的關系，臨床使用的抗腫瘤藥物眾多，經實地和文獻調研發現 甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、伊馬替尼、吉非替尼五種臨床常用的抗腫瘤藥物，具有比較 明確的血藥濃度(或AUC、峰谷濃度)與療效、毒性間的關系，臨床監測需求高。甲氨蝶呤廣泛應用于骨肉瘤、兒童急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤，是腫瘤領域公認最需要做TDM的藥物。美國食品藥品監督管理局(FDA)指出：MTX體內正常清楚濃度為 24h≤10μmol/L，48h≤1μmol/L和72h≤0.2μmol/L。(FDA.FDA Approved Product:MethotrexateInjection,USP drugs.)；紫杉醇和多西他賽均是紫杉烷類抗腫瘤藥物。紫杉醇(paclitaxel)是 婦科卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌的一線用藥，其血藥濃度t_c≥0.05μmol/L的是臨床結局 的良好預測指標(JOERGER M,HUITEMA A D,RICHEL D J,et al.ClinCancer Res,2007, 13(21):6410-6418)。多西他賽主要用于乳腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌等的治療，其AUC 是評價藥物不良反應的指標(王晶，李雅倩等；中國臨床藥理學雜志，2018，34(24)：2889-2893)； 伊馬替尼和吉非替尼為靶向酪氨酸激酶抑制藥(TKIs)，伊馬替尼為費城染色體陽性慢性粒 細胞白血病(CML)的一線治療藥物，當伊馬替尼血中濃度達到1000ng/mL可以獲得更 好的治療效果；吉非替尼用于非小細胞型肺癌治療中，其推薦的有效血藥濃度為200ng/mL (Yu,H.,Steeghs,N.,Nijenhuis,C.M.,et al.ClinicalPharmacokinetics,2014，53(4),305–325)。 故建立一種可同時檢測甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、伊馬替尼、吉非替尼五種藥物的血藥 濃度方法，對其合理用藥十分必要。