[發明專利]一種吲哚類化合物的氘代合成方法

有效

• 申請號: 202010371966.1
• 申請日: 2020-05-06
• 公開（公告）號: CN111533676B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 鄒宏斌;張金泉;張帥眾
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07D209/08;C07D209/14;C07B59/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種吲哚類化合物的氘代合成方法，將吲哚類化合物通過重水、催化劑、堿及溶劑混合反應在合適的反應溫度和時間條件下，通過導向基團DG導向的碳氫鍵活化反應進行氫氘交換生成氘代吲哚類產物。本發明提供的方法反應條件溫和，工藝簡單，成本低，氘代位置選擇性好，產率及氘代率高；并且，通過采用相對廉價的重水作為氘源，有效避免了氘代化合物制備過程中昂貴氘源的使用，能進一步降低氘代化合物的制備成本。

技術領域

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及一種吲哚類化合物的氘代合成方法。

背景技術

氘(²H或D)具有穩定、無放射性的特點，在許多研究領域都有廣泛的應用，包括微量分析中的標記、藥物發現中化學物質的藥代動力學性質的改善、動力學同位素效應研究中的反應研究。而吲哚可以說是自然界中最普遍的雜環，對我們的生命至關重要。它們在核酸、維生素、抗生素、激素、生物堿和色素中都有被發現。吲哚衍生物被廣泛用于生產大量的工業產品，從藥物、殺蟲劑到除草劑。氘和吲哚的多功能性意味著氘代吲哚可能具有良好的發展潛力，氘代吲哚類化合物的制備顯得尤為重要。目前，氘代吲哚類化合物的合成(Yau，W.；etc.，J.Labelled Compd.Radiopharm.1999,42,709；Murray，A.T.；etc.Org.Biomol.Chem.2016,14,3787；Kerr,W.J.；etc.ACS Catal.2017,7,7182.)主要是針對于吲哚的2或3位的氘代，或者對吲哚的不同位置無選擇性地氘代且氘代率較低，而且這些方法還涉及到昂貴氘源(如氘氣)和苛刻的反應條件(高壓、高溫)，使得這些方法的應用性和底物適用性都受到較大程度地限制。

發明內容

針對現有技術的以上缺陷或改進需求，本發明的目的是提供一種吲哚類化合物的氘代合成方法，其中通過對其氫氘交換反應的反應歷程、所采用的各個原料的種類及配比、相應反應條件等進行研究和改進，與現有技術相比能夠有效解決氘代吲哚類化合物的氘代位置選擇性差和氘代率低的問題，以及制備過程中反應條件嚴苛，所采用的氘源昂貴的問題。本發明利用催化劑、溶劑及堿，在含氘源條件下對吲哚類化合物通過碳氫鍵活化反應進行氫氘交換生成氘代吲哚類產物，反應條件溫和，工藝簡單，成本低，氘代位置選擇性好，產率及氘代率高；并且，通過采用相對廉價的重水作為氘源，有效避免了氘代化合物制備過程中昂貴氘源的使用，能進一步降低氘代化合物的制備成本。

為實現上述目的，本發明提供的一種吲哚類化合物的氘代合成方法，通過以下步驟實現：取式(1)所示的吲哚類化合物、重水(D₂O)、催化劑、堿及溶劑混合反應，在合適的反應溫度和時間條件下得到如式(2)所示的氘代吲哚類產物；所述反應的反應方程式如下：

其中：

導向基團(directing group，DG)的位置為吲哚環上N1、C2、C3、C4、C5、C6或C7位的一種或兩種。

R選自甲基、甲氧基、芐氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一種，位置為吲哚環上N1、C2、C3、C4、C5、C6或C7位的一種。

所述催化劑包括二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(III)二聚體([Cp*RhCl₂]₂)或五甲基環戊二烯基羰基二碘合鈷(Cp*Co(CO)I₂)中的一種或兩種；

所述堿包括醋酸鈉(NaOAc)、醋酸鉀(KOAc)或醋酸銫(CsOAc)中的一種；

所述溶劑包括1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(CH₃CN)或四氫呋喃(THF)中的一種或兩種；

所述溫度范圍為25～130℃；

所述時間范圍為12～36h。