[發明專利]一種P2Y2受體激動劑地夸磷索四鈉的制備方法

在審

• 申請號: 202010370868.6
• 申請日: 2020-04-30
• 公開（公告）號: CN111454312A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 李志裕;王海;卞金磊;徐鵬飛;屠永銳;范新華;孫永強;彭鵬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;常州四藥制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;A61P27/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發明公開了一種P2Y2受體激動劑地夸磷索四鈉的制備方法，式II所示的焦磷酸化合物與長鏈有機胺成鹽得到化合物式III，進而經過羰基二咪唑活化得到焦磷酸活性化合物式IV，式V所示的尿苷單磷酸化合物與長鏈有機胺成鹽得到化合物式VI，最后，式IV與式VI經過Lewis酸催化，在親水性溶劑中進行反應，得到式I所示的目標產物地夸磷索四鈉。本方法使用陽離子交換樹脂處理價格低廉且易得易保存的反應原料以及使用有機堿與反應原料成鹽提高其受熱穩定性，最后通過陰離子交換色譜法純化得到目標產品。該方法高效，產品易分離，收率高。

技術領域

本發明涉及有機化學技術領域，特別涉及一種P2Y2受體激動劑地夸磷索四鈉的制備方法。

背景技術

地夸磷索四鈉(Diquafosol Tetrasodium；化合物I；化學名：P1，P4-Di(Uridine-5′-Tetraphosphate)是一種強效的P2Y2受體激動劑，其結構式如下：

干眼癥是最常見的眼部疾病，可能導致眼睛不適和視力障礙。近年來，由于手機和計算機等使用地越來越多，干眼病的發病率總體上有所上升。因此，許多研究小組致力于探索P2Y家族受體激動劑，以得到治療干眼病的新方法。Inspire Pharmaceuticals發現的地夸磷索四鈉(I)是一種有效的P2Y2受體激動劑。由于其在治療干眼癥方面的巨大潛力，它于2001年被許可給Santen Pharmaceuticals在亞洲國家進行聯合開發和商業化。地夸磷索四鈉通過P2Y2受體調節上皮細胞的氯離子通道，促進鉀離子的吸收，促進結膜上皮細胞和杯狀細胞分泌水液及黏蛋白，改善眼表微環境。值得注意的是，在2010年4月，日本藥物和醫療器械局(PMDA)批準了地夸磷索四鈉來治療干眼病。盡管幾種合成地夸磷索四鈉的方法已經被報道，但是為了使生產具有更大的靈活性以及減少反應步數來提高總收率，制備地夸磷索四鈉更有效的合成方法仍然正在進一步優化和改進中。

現有技術用于制備地夸磷索四鈉的資料文獻方法有：印斯拜爾公司專利(CN1147502C)合成路線。該方法以尿苷單磷酸(UMP)，或尿苷二磷酸(UDP)，或尿苷三磷酸(UTP)為反應起始原料，與活化基團反應制成帶有活性基團的尿苷磷酸化合物，再分別與UTP，或UDP，或UMP，或焦磷酸反應，經過分離純化制得目標產物地夸磷索四鈉。該方法會導致目標產物地夸磷索四鈉的收率很低，且所用的UDP，或UTP原料價格較貴，經濟成本較高。YAMASA公司專利(CN1321163A)合成路線用于目標產物地夸磷索四鈉的制備，純化和晶型制備。其方法主要為使用UMP為反應起始原料，與氯磷酸二苯酯(DPC)反應，得到UMP的活性磷酸酯(UMP-DPP)，UMP-DPP與焦磷酸反應得到目標產物地夸磷索四鈉。該方法收率較低，并且含有大量的副產物，分離純化困難。YAMASA公司專利(CN101495497A)合成路線使用UTP為反應起始原料，在碳化二亞胺類脫水劑作用下生成環狀三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在鎂，或者錳，或者鐵等金屬鹽催化下與UMP反應制備得到目標產物地夸磷索四鈉。該方法UTP原料價格較為昂貴，且在制備c-UTP時，需要對UTP鈉鹽進行轉鹽，制備成UTP胺鹽，此過程需要長時間的脫水，UTP的穩定性較差會發生降解，影響收率和純度，大量工業化生產可行性較差。長春普華制藥股份有限公司專利(CN106928269A)的合成路線以價格較低的UMP為反應起始原料，經過陽離子交換后與有機堿三丁胺成鹽，再與活化后的焦磷酸反應得到目標產物地夸磷索四鈉，該方法使用的中間試劑有機堿三丁胺為國內管制產品，導致改路線無法適用于大規模的工業化生產。廣東眾生藥業公司專利(CN107056859A)合成路線與文獻3類似，使用UTP為反應起始原料，在碳化二亞胺類脫水劑作用下生成環狀三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在鎂，或者錳，或者鐵等金屬鹽催化下與UMP反應制備得到目標產物地夸磷索四鈉。該方法使用的原料UTP價格較為高昂且UTP的不穩定性限制了該方法的工業化規模的放大。韓國株式會社鐘根堂專利(CN109096346A)合成路線使用UDP為反應起始原料，采用一鍋煮的方法，在活化縮合劑以及金屬氯化物的作用下使得兩分子的UDP進行縮合反應得到目標產物地夸磷索四鈉，該方法使用了價格最為高昂的UDP為反應起始原料，經濟效益較低，且分離純化時使用的陰離子樹脂價格較高，不利于大規模工業化生產。