[發明專利]合成制備抗腫瘤創新藥Devimistat的方法

在審

• 申請號: 202010367116.4
• 申請日: 2020-04-30
• 公開（公告）號: CN111362848A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 許勇;范昭澤;余艷平
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C319/14
• 分類號: C07C319/14;C07C323/52
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 王江能

本發明涉及一種合成制備抗腫瘤創新藥Devimistat的方法。本發明所述的Devimistat的制備方法，其通過工藝改進之后，不再需要用到金屬多硫化鈷，其工藝路線簡單方便，通過兩步就可以得到產物Devimistat，而且這兩步還是通過一鍋法即可得到，收率高，適合放大生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種合成制備抗腫瘤創新藥Devimistat的方法。

背景技術

Devimistat(CPI-613)是一種抗腫瘤創新藥物，由Rafael制藥公司開發，目前其最高研發狀態為3期，其在美國、歐洲、韓國、以色列等的臨床研究，用于治療急性髓系白血病、以及轉移性胰腺癌，其關于Burkitts淋巴瘤、以及膽管癌的適應癥目前處于臨床2期研究階段。Devimistat是一種硫辛酸類似物，可抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)和α-酮戊二酸脫氫酶，破壞線粒體代謝并顯示出強大的抗腫瘤活性。在美國，2008年7月，Devimistat被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格；2011年9月，被授予治療急性髓細胞白血病的孤兒藥資格；2013年9月，該藥物被授予治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的孤兒地位；2018年1月，被授予治療Burkitts淋巴瘤(BL)的孤兒藥資格；2018年2月，被授予治療外周T細胞淋巴瘤的孤兒藥物稱號。在歐洲，2018年11月，EMA授予Devimistat治療轉移性胰腺癌和急性髓細胞白血病孤兒稱號。

Devimistat的結構如式I所示化合物：

目前合成制備Devimistat的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種合成工藝簡單、收率高、反應條件溫和的“一鍋法”合成制備Devimistat方法。

在本發明的一個方面，本發明提供了一種式I所示化合物Devimistat的制備方法。根據本發明的實施例，該方法包括：將化合物1加入到氫氧化鈉第一溶液中，室溫攪拌至溶解完全。然后加熱到37～42℃，再加入硼氫化鈉，攪拌反應，TLC或者HPLC檢測反應液反應完全，得到含化合物2的反應液，無需進行化合物2的提純后處理，直接繼續往上述含化合物2的反應液中加入氫氧化鈉第二溶液，接著在攪拌下加入芐溴，攪拌反應，TLC或者HPLC檢測反應完全。反應冷卻之后，進行后處理，最后用正庚烷重結晶，得到式I所示化合物。

發明人發現，利用本發明的該方法，得到的含化合物2的反應液，無需進行提純后處理，即可用作反應原料，以便制備成式I所示化合物。本發明所述的合成制備方法，其能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物，相對于現有工藝，本發明的合成反應為“一鍋法”反應，大大簡化了反應步驟及后處理步驟，而且反應條件溫和，易于實現工業產業化。

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-2的任意整數，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

根據本發明的實施例，上述制備式2所示化合物以及式I所示化合物的方法還可以具有下列附加技術特征至少之一：