[發(fā)明專利]合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010367116.4
• 申請(qǐng)日: 2020-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111362848A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許勇;范昭澤;余艷平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢九州鈺民醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C319/14
• 分類號(hào): C07C319/14;C07C323/52
• 代理公司: 武漢智權(quán)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 王江能

本發(fā)明涉及一種合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法。本發(fā)明所述的Devimistat的制備方法，其通過(guò)工藝改進(jìn)之后，不再需要用到金屬多硫化鈷，其工藝路線簡(jiǎn)單方便，通過(guò)兩步就可以得到產(chǎn)物Devimistat，而且這兩步還是通過(guò)一鍋法即可得到，收率高，適合放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法。

背景技術(shù)

Devimistat(CPI-613)是一種抗腫瘤創(chuàng)新藥物，由Rafael制藥公司開(kāi)發(fā)，目前其最高研發(fā)狀態(tài)為3期，其在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)、以色列等的臨床研究，用于治療急性髓系白血病、以及轉(zhuǎn)移性胰腺癌，其關(guān)于Burkitts淋巴瘤、以及膽管癌的適應(yīng)癥目前處于臨床2期研究階段。Devimistat是一種硫辛酸類似物，可抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)和α-酮戊二酸脫氫酶，破壞線粒體代謝并顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。在美國(guó)，2008年7月，Devimistat被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格；2011年9月，被授予治療急性髓細(xì)胞白血病的孤兒藥資格；2013年9月，該藥物被授予治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的孤兒地位；2018年1月，被授予治療Burkitts淋巴瘤(BL)的孤兒藥資格；2018年2月，被授予治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥物稱號(hào)。在歐洲，2018年11月，EMA授予Devimistat治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌和急性髓細(xì)胞白血病孤兒稱號(hào)。

Devimistat的結(jié)構(gòu)如式I所示化合物：

目前合成制備Devimistat的方法仍有待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種合成工藝簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)條件溫和的“一鍋法”合成制備Devimistat方法。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種式I所示化合物Devimistat的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：將化合物1加入到氫氧化鈉第一溶液中，室溫?cái)嚢柚寥芙馔耆Ｈ缓蠹訜岬?7～42℃，再加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)液反應(yīng)完全，得到含化合物2的反應(yīng)液，無(wú)需進(jìn)行化合物2的提純后處理，直接繼續(xù)往上述含化合物2的反應(yīng)液中加入氫氧化鈉第二溶液，接著在攪拌下加入芐溴，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)冷卻之后，進(jìn)行后處理，最后用正庚烷重結(jié)晶，得到式I所示化合物。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的該方法，得到的含化合物2的反應(yīng)液，無(wú)需進(jìn)行提純后處理，即可用作反應(yīng)原料，以便制備成式I所示化合物。本發(fā)明所述的合成制備方法，其能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物，相對(duì)于現(xiàn)有工藝，本發(fā)明的合成反應(yīng)為“一鍋法”反應(yīng)，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟及后處理步驟，而且反應(yīng)條件溫和，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)產(chǎn)業(yè)化。

在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合。根據(jù)需要，可以在攪拌下，將需要進(jìn)行接觸的反應(yīng)物進(jìn)行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機(jī)械攪拌，即在機(jī)械力的作用下進(jìn)行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時(shí)也稱為“化合物N”，在本文中N為1-2的任意整數(shù)，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述制備式2所示化合物以及式I所示化合物的方法還可以具有下列附加技術(shù)特征至少之一：