[發(fā)明專利]合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010367116.4 | 申請(qǐng)日: | 2020-04-30 |
| 公開(kāi)(公告)號(hào): | CN111362848A | 公開(kāi)(公告)日: | 2020-07-03 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 許勇;范昭澤;余艷平 | 申請(qǐng)(專利權(quán))人: | 武漢九州鈺民醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào): | C07C319/14 | 分類號(hào): | C07C319/14;C07C323/52 |
| 代理公司: | 武漢智權(quán)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42225 | 代理人: | 王江能 |
| 地址: | 430000 湖北省武漢市東湖新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)高新二路3*** | 國(guó)省代碼: | 湖北;42 |
| 權(quán)利要求書: | 查看更多 | 說(shuō)明書: | 查看更多 |
| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 合成 制備 腫瘤 創(chuàng)新 devimistat 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法。本發(fā)明所述的Devimistat的制備方法,其通過(guò)工藝改進(jìn)之后,不再需要用到金屬多硫化鈷,其工藝路線簡(jiǎn)單方便,通過(guò)兩步就可以得到產(chǎn)物Devimistat,而且這兩步還是通過(guò)一鍋法即可得到,收率高,適合放大生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體地,涉及一種合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法。
背景技術(shù)
Devimistat(CPI-613)是一種抗腫瘤創(chuàng)新藥物,由Rafael制藥公司開(kāi)發(fā),目前其最高研發(fā)狀態(tài)為3期,其在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)、以色列等的臨床研究,用于治療急性髓系白血病、以及轉(zhuǎn)移性胰腺癌,其關(guān)于Burkitts淋巴瘤、以及膽管癌的適應(yīng)癥目前處于臨床2期研究階段。Devimistat是一種硫辛酸類似物,可抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)和α-酮戊二酸脫氫酶,破壞線粒體代謝并顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。在美國(guó),2008年7月,Devimistat被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格;2011年9月,被授予治療急性髓細(xì)胞白血病的孤兒藥資格;2013年9月,該藥物被授予治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的孤兒地位;2018年1月,被授予治療Burkitts淋巴瘤(BL)的孤兒藥資格;2018年2月,被授予治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥物稱號(hào)。在歐洲,2018年11月,EMA授予Devimistat治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌和急性髓細(xì)胞白血病孤兒稱號(hào)。
Devimistat的結(jié)構(gòu)如式I所示化合物:
目前合成制備Devimistat的方法仍有待改進(jìn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此,本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種合成工藝簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)條件溫和的“一鍋法”合成制備Devimistat方法。
在本發(fā)明的一個(gè)方面,本發(fā)明提供了一種式I所示化合物Devimistat的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例,該方法包括:將化合物1加入到氫氧化鈉第一溶液中,室溫?cái)嚢柚寥芙馔耆H缓蠹訜岬?7~42℃,再加入硼氫化鈉,攪拌反應(yīng),TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)液反應(yīng)完全,得到含化合物2的反應(yīng)液,無(wú)需進(jìn)行化合物2的提純后處理,直接繼續(xù)往上述含化合物2的反應(yīng)液中加入氫氧化鈉第二溶液,接著在攪拌下加入芐溴,攪拌反應(yīng),TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)冷卻之后,進(jìn)行后處理,最后用正庚烷重結(jié)晶,得到式I所示化合物。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn),利用本發(fā)明的該方法,得到的含化合物2的反應(yīng)液,無(wú)需進(jìn)行提純后處理,即可用作反應(yīng)原料,以便制備成式I所示化合物。本發(fā)明所述的合成制備方法,其能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物,相對(duì)于現(xiàn)有工藝,本發(fā)明的合成反應(yīng)為“一鍋法”反應(yīng),大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟及后處理步驟,而且反應(yīng)條件溫和,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)產(chǎn)業(yè)化。
在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“接觸”應(yīng)做廣義理解,其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式,例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合。根據(jù)需要,可以在攪拌下,將需要進(jìn)行接觸的反應(yīng)物進(jìn)行混合,由此,攪拌的類型并不受特別限制,例如可以為機(jī)械攪拌,即在機(jī)械力的作用下進(jìn)行攪拌。
在本文中,“式N所示化合物”在本文中有時(shí)也稱為“化合物N”,在本文中N為1-2的任意整數(shù),例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。
在本文中,術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”僅用于描述目的,而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中,“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上,除非另有明確具體的限定。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例,上述制備式2所示化合物以及式I所示化合物的方法還可以具有下列附加技術(shù)特征至少之一:
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息,商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于武漢九州鈺民醫(yī)藥科技有限公司,未經(jīng)武漢九州鈺民醫(yī)藥科技有限公司許可,擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購(gòu)買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作,請(qǐng)聯(lián)系【客服】
本文鏈接:http://www.szxzyx.cn/pat/books/202010367116.4/2.html,轉(zhuǎn)載請(qǐng)聲明來(lái)源鉆瓜專利網(wǎng)。





