[發(fā)明專利]合成制備抗腫瘤創(chuàng)新藥Devimistat的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010367116.4
• 申請(qǐng)日: 2020-04-30
• 公開（公告）號(hào): CN111362848A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許勇;范昭澤;余艷平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢九州鈺民醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C319/14
• 分類號(hào): C07C319/14;C07C323/52
• 代理公司: 武漢智權(quán)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 王江能

1.一種合成制備Devimistat的方法，其特征在于，包括：將化合物1加入到氫氧化鈉第一溶液中，室溫?cái)嚢柚寥芙馔耆Ｈ缓蠹訜岬?7～42℃，再加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)液反應(yīng)完全，得到含化合物2的反應(yīng)液，無(wú)需進(jìn)行化合物2的提純后處理，直接繼續(xù)往上述含化合物2的反應(yīng)液中加入氫氧化鈉第二溶液，接著在攪拌下加入芐溴，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)冷卻之后，進(jìn)行后處理，最后用正庚烷重結(jié)晶，得到式I所示化合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：將化合物1加入到氫氧化鈉第一溶液中，室溫?cái)嚢柚寥芙馔耆Ｈ缓蠹訜岬?7～42℃，再加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)液反應(yīng)完全，得到含化合物2的反應(yīng)液，無(wú)需進(jìn)行化合物2的提純后處理，直接繼續(xù)往上述含化合物2的反應(yīng)液中加入氫氧化鈉第二溶液，接著在攪拌下加入芐溴，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)冷卻之后，加入乙酸乙酯萃取，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH在1～2。有機(jī)相再用鹽酸溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。最后用正庚烷重結(jié)晶，得到式I所示化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，式1所示化合物與硼氫化鈉的摩爾比為1:(0.98～1.5)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，式1所示化合物與硼氫化鈉的摩爾比為1:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述氫氧化鈉第一溶液為選自0.5M氫氧化鈉溶液，其體積用量為式1所示化合物重量的10倍。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述式1所示化合物與氫氧化鈉第一溶液、硼氫化鈉加熱到37～42℃的反應(yīng)時(shí)間是50分鐘～75分鐘。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述氫氧化鈉第二溶液為選自1M氫氧化鈉溶液，其體積用量為式1所示化合物重量的10倍。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，式1所示化合物與芐溴的摩爾比為1:(1.8～2.6)。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，式1所示化合物與芐溴的摩爾比為1:1.97。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：將化合物1(1.0g,4.85mmol)加入到0.5M氫氧化鈉(10mL)中，室溫?cái)嚢柚寥芙馔耆Ｈ缓蠹訜岬?0℃，再加入硼氫化鈉(183.4mg,4.85mmol)，攪拌1h，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)液反應(yīng)完全，得到含化合物2的反應(yīng)液，無(wú)需進(jìn)行化合物2的提純后處理，直接繼續(xù)往上述含化合物2的反應(yīng)液中加入1M氫氧化鈉溶液(10mL)，接著在攪拌下加入芐溴(1.63g,9.53mmol)，攪拌反應(yīng)，TLC或者HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)冷卻之后，加入乙酸乙酯(20mL)，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH在1～2。有機(jī)相再用0.1M鹽酸洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。用正庚烷重結(jié)晶，得到式I所示化合物。