[發(fā)明專利]一種JAK2抑制劑及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010366980.2
• 申請日: 2020-04-30
• 公開（公告）號: CN113583020B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 百極弘燁（廣東）醫(yī)藥科技有限公司;百極弘燁（南通）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;C07D487/08;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/529;A61K45/06;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P21/04;A61P7/00;A61P7/06;A61P31/14;A61P
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

本發(fā)明提供了一種JAK2抑制劑及應(yīng)用，具體地，本發(fā)明涉及如式I所示的化合物或其立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，也涉及所述化合物的藥物組合物以及其作為JAK抑制劑，以及在制備預(yù)防和/或治療與JAK，尤其是JAK2相關(guān)疾病的藥物中的醫(yī)藥用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種JAK2抑制劑及應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛋白激酶(PK)是調(diào)控多種重要生物過程的一組酶，其構(gòu)成了人最大的酶家族之一，所述生物過程尤其包括細胞激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、核苷和其他細胞代謝物的磷酸化并在真核細胞生理學(xué)的所有方面起關(guān)鍵作用。已經(jīng)表明在許多人類疾病中涉及激酶活性異常，這些疾病包括癌癥、自身免疫性疾病和炎性疾病。

Janus激酶(JAK)是轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞因子信號從膜受體到STAT轉(zhuǎn)錄因子的細胞質(zhì)酪氨酸激酶，其在細胞因子信號傳遞過程中起重要作用。JAK家族包括四個成員JAK1、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK通常與細胞因子受體成對締合作為均二聚體或雜二聚體。細胞因子與其受體結(jié)合，引起受體分子的二聚化，與受體偶聯(lián)的JAKs相互接近并通過交互的酪氨酸殘基磷酸化作用而活化。JAK家族通過JAK-STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子)通路將細胞因子介導(dǎo)的信號傳遞至細胞中。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(Signal Transducer and Activator ofTranscription,STAT)是一組能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白。作為JAKs的下游底物，STATs可以在外界信號的刺激下，發(fā)生酪氨酸磷酸化從而被激活，隨后轉(zhuǎn)入細胞核調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)細胞因子與其受體結(jié)合時，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉(zhuǎn)磷酸化，隨后STATs磷酸化，然后遷移至細胞核內(nèi)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。

許多異常的免疫應(yīng)答，如過敏、哮喘、(異體)移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病，骨髓增生失調(diào)，白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，它們的調(diào)節(jié)都與JAK/STAT信號通路有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，在大于90％的真性紅細胞增多癥患者和約50％的原發(fā)性骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥患者中，確定了JAK2假激酶結(jié)構(gòu)域V617F的點突變。在Ph陰性慢性髓系白血病、慢性髓系單核細胞白血病、巨核細胞性急性髓性白血病的發(fā)病和青少年髓系單核細胞白血病中也發(fā)現(xiàn)了該突變(10-20％)。JAK2假激酶結(jié)構(gòu)域中的其他突變(包括Arg683的點突變)已在大約20％的唐氏綜合征相關(guān)的急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病中檢測到。

目前，市場上已有四種JAK抑制劑，但它們都屬于泛JAK抑制劑，對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2表現(xiàn)出不同程度的選擇性。在JAK抑制劑中，對JAK2缺乏選擇性會導(dǎo)致一些副作用，特別是感染風(fēng)險增加。因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)靶向JAK，特別是JAK2激酶的小分子抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種新型靶向JAK的抑制劑，這種抑制劑對JAK，尤其是JAK2具有選擇性抑制作用，從而具備臨床意義和應(yīng)用前景。

本發(fā)明的第一方面，提供一種式I所示的化合物或其立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，

式中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自獨立地選自下組：N、C或C-R_d；且X₁、X₂、X₃和X₄中有0、1、2、3個為N；

或者，當(dāng)X₁為C-R_d時，R_d與X₂稠合形成取代或未取代的5-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；