[發明專利]一種抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010350388.3
• 申請日: 2020-04-28
• 公開（公告）號: CN113563273A
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 宋亞彬;王保剛;徐力昆;張東娜;王洪權;竇媛媛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24;A61K31/4965;A61P31/14
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 王海燕

本發明涉及一種抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制備方法，尤其是一種抗病毒的3?羥基?2?吡嗪甲酰胺衍生物及其制備方法。本發明所涉及的化合物及其組合物和衍生物具有抗病毒作用，與原型藥物T?1105或T?705相比，本發明的通式I化合物及其組合物和衍生物具有合成簡單，體內作用時間長等明顯優點。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種吡嗪酰胺衍生物的制備方法及其抗病毒用途。

背景技術

以6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺(T-705)和3-羥基-2-吡嗪甲酰胺(T-1105)(見下式)為代表的吡嗪酰胺類化合物是一類病毒RNA聚合酶抑制劑，具有較好的抗病毒作用。

據文獻報道，T-705(商品名為“法匹拉韋”、“favipiravir”)為新型RNA聚合酶選擇性抑制劑，具有廣譜抗RNA病毒活性，對流感病毒、埃博拉病毒、黃熱病病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、西尼羅病毒等RNA病毒均具有抗病毒作用。2014年3月在日本已批準上市用于新發或再發型流感病毒感染(但僅限于對其他抗流感病毒藥物無效或效果不明顯的情況)的治療(參見Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,Vol.51,No.3,845-851；Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2010,p.126133，專利WO2000010569)；T-1105在體內和體外模型中表現出較好的抗口蹄疫病毒的活性(參見專利WO20071139081)。

T-1105和T-705具有類似的結構和作用機制，在體內都可以轉化為相應的核苷三磷酸的形式，通過模擬三磷酸鳥苷(GTP)競爭性地抑制病毒RNA聚合酶而發揮抗病毒作用(參見ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,Vol.49,No.3，p.981-986)。

雖然T-705和T-1105在體內外模型中有很好的抗病毒作用，但是這兩個化合物都存在一些不良的藥代動力學性質，不利于藥效的發揮。例如T-1105的口服吸收很差，體內消除也很快；而T-705的口服吸收很好，但是消除較快，存在半衰期短的問題，導致其用藥劑量較大，每天口服劑量達800mg-2400mg。因此，有必要對這些化合物進行改進。

發明內容

為了克服3-羥基-2-吡嗪甲酰胺類化合物T-1105和T-705存在的半衰期短等不良的藥代動力學性質，本發明提供了具有通式I結構的6-R-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺類化合物，此類化合物在體內可轉化為可以轉化為相應的核苷三磷酸的形式而發揮抗病毒的作用。

本發明的第一方面涉及具有通式I結構的化合物、其可藥用的鹽或溶劑化物，

其中R選自：烷基；烷氧基取代的烷基；環烴基；芳香基取代的烷基或帶有取代基團的芳基取代的烷基，所述取代基選自烷氧基、烷基、環烴基、鹵素、硝基、腈基、羥基或氨基等，優選烷氧基；苯基或取代的苯基，所述取代基選自烷氧基、烷基、環烴基、鹵素、硝基、腈基、羥基或氨基等，優選烷氧基；

所述烷基為C1-10烷基，是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如為C1-6 烷基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基、正辛基等；

所述環烴基是指飽和或不飽和的、但是非芳香族的具有3至12個碳原子且具有一個或多個環的環狀烷基，例如為C3-6環烴基，所述環烴基包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、環己烯基等，優選環戊基和環己基；

所述烷氧基是指“烷基-O-”，所述烷基的定義如上所述，其中包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等，優選甲氧基和乙氧基；