[發(fā)明專利]氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010350228.9
• 申請(qǐng)日: 2020-04-28
• 公開（公告）號(hào): CN111533753A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 繆震元;張萬年;莊春林;姚建忠;馬海軍;陳寶寶;王媛;王傳浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/10;A61P31/18;A61P31/16;A61P31/14;A61P31/12;A61K31/4745
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發(fā)明公開了一種氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如下所示：式中各取代基定義詳見說明書。本發(fā)明的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物具有抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和人膀胱癌細(xì)胞T24的活性，可用于制備抗腫瘤的藥物。本發(fā)明為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導(dǎo)化合物，為深入研究和開發(fā)新的抗腫瘤藥物開辟了新的途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種新的具有抗腫瘤活性的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

喜樹堿(camptothecin，CPT)是一種從喜樹中提取獲得，具有喹啉環(huán)的天然生物堿。研究發(fā)現(xiàn)，喜樹堿是最重要的一類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出優(yōu)異抗腫瘤活性。多年的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究得到了一大批具有開發(fā)價(jià)值的衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓?fù)涮婵?Topotecan，TPT)先后由FDA批準(zhǔn)上市，貝諾替康于2004年被韓國批準(zhǔn)上市。

含氟藥物是藥物分子中一類特殊的結(jié)構(gòu)，氟原子引入后可以改變分子的理化性質(zhì)，提高代謝穩(wěn)定性。氟原子策略在喜樹堿結(jié)構(gòu)優(yōu)化中也得到了廣泛應(yīng)用，獲得了兩個(gè)處于臨床研究的候選藥物Exatecan和Diflomotecan。黃小根等以10-羥基喜樹堿為原料，制備出10-二氟甲基喜樹堿類化合物，具有較佳的抗腫瘤活性(申請(qǐng)?zhí)枮?01810497805.X，公開號(hào)CN108690036A)。張萬年等以喜樹堿及其衍生物為原料，制備出一類氟取代E環(huán)喜樹堿類似物，其中活性最好的化合物7-環(huán)己基-21(S)-氟代喜樹堿(7-cyclohexyl-21(S)-fluorocamptothecin)具有優(yōu)秀的體內(nèi)外抗腫瘤活性(Z.Miao,et al.The Journal ofMedicinal Chemistry,2013,56(20):7902；申請(qǐng)?zhí)枺?01210043429.X，授權(quán)公布號(hào)CN103288842B)。

盡管7-環(huán)己基-21(S)-氟代喜樹堿具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性，但其也存在水溶解較差的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種所述氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種所述氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物在制備抗腫瘤、抗真菌、抗病毒或拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如下所示：

式I中，R₁、R₂各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：氫、未取代或取代的支鏈或直鏈的C1～C20烷基、支鏈或直鏈的全氟C1～C20烷基、環(huán)烷基、未取代或被1～5個(gè)C1～C20烷基取代的C4～C40芳基、未取代或被1～5個(gè)C1～C20烷基取代的C4～C40雜芳基；

所述取代的支鏈或直鏈的C1～C20烷基是指烷基上的至少一個(gè)氫被羥基、鹵素、COR₃、苯基、氰基、硝基取代的基團(tuán)，R₃為支鏈或直鏈的C1～C20烷基；

或，R₁、R₂與C或雜原子N、O、S中的至少一個(gè)組成C2～C16的環(huán)。