[發明專利]氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物及其應用

在審

• 申請號: 202010350228.9
• 申請日: 2020-04-28
• 公開（公告）號: CN111533753A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 繆震元;張萬年;莊春林;姚建忠;馬海軍;陳寶寶;王媛;王傳浩
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/10;A61P31/18;A61P31/16;A61P31/14;A61P31/12;A61K31/4745
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

1.一種氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽，其特征在于，結構如下所示：

式I中，R₁、R₂各自獨立地選自以下基團：氫、未取代或取代的支鏈或直鏈的C1～C20烷基、支鏈或直鏈的全氟C1～C20烷基、環烷基、未取代或被1～5個C1～C20烷基取代的C4～C40芳基、未取代或被1～5個C1～C20烷基取代的C4～C40雜芳基；

所述取代的支鏈或直鏈的C1～C20烷基是指烷基上的至少一個氫被羥基、鹵素、COR₃、苯基、氰基、硝基取代的基團，R₃為支鏈或直鏈的C1～C20烷基；

或，R₁、R₂與C或雜原子N、O、S中的至少一個組成C2～C16的環。

2.根據權利要求1所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述式I中，R₁、R₂各自獨立地選自以下基團：氫、支鏈或直鏈的C1～C20烷基、C3～C8環烷基、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂CH₂OH；

或，R₁、R₂與C或雜原子N、O、S中的至少一個組成C2～C16的環。

3.根據權利要求2所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述式I中，R₁、R₂各自獨立地選自以下基團：氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、-CH₂CH₂OH、環丙基、環戊基、環己基、呋喃基、噻吩基。

4.根據權利要求3所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽的結構為以下結構的一種：

5.一種權利要求1至4任一項所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將摩爾比為1:(2～4):(5～8)的化合物II與對硝基氯甲酸苯酯、堿性催化劑溶于溶劑中，N₂保護下加熱回流反應，獲得化合物III；

將化合物III溶于溶劑中，加入堿性催化劑、胺類化合物，化合物III、堿性催化劑、胺類化合物的摩爾比為1:(0.05～0.5):(2～4)，室溫反應，獲得化合物I。

6.根據權利要求5所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述堿性催化劑為含氮化合物；

所述溶劑為二氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃；

所述胺類化合物為二甲胺、乙胺、羥乙胺、正丙胺、異丁胺、叔丁胺、二乙胺、二丙胺、環丙胺、環戊胺、環己胺。

7.一種權利要求1至4任一項所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤、抗真菌、抗病毒或拓撲異構酶I抑制劑的藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤、抗真菌、抗病毒或拓撲異構酶I抑制劑的藥物中的應用，其特征在于，所述腫瘤包括食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳腺、子宮、子宮內膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結締組織、皮膚、眼、腦和中樞神經系統部位發生的癌癥，以及甲狀腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤。

9.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1至4任一項所述的氨基甲酸酯類氟代喜樹堿類化合物或其藥用鹽以及藥學上可接受的載體。

10.一種權利要求9所述的藥物組合物在制備抗腫瘤、抗真菌、抗病毒或拓撲異構酶I抑制劑的藥物中的應用。