[發明專利]一種依法韋倫合成方法及制備其中間體方法

在審

• 申請號: 202010347856.1
• 申請日: 2020-04-28
• 公開（公告）號: CN111548317A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 許晶晶;王祥;張峰;尚慕宏
• 申請（專利權）人: 蘇州紀元康生物科技有限公司
• 主分類號: C07D265/18
• 分類號: C07D265/18;C07C213/00;C07C215/70
• 代理公司: 蘇州佳博知識產權代理事務所(普通合伙) 32342
• 代理人: 唐毅

本發明一種依法韋倫合成方法及制備其中間體方法，依法韋倫合成方法包括如下步驟：混合(2S)?2?(2?氨基?5?氯苯基)?4?環丙基?1,1,1?三氟甲基?3?丁炔?2?醇、甲基叔丁基醚和碳酸氫鉀水溶液，加入三光氣的含苯或者三光氣的異丙醚溶液，反應至原料消失；分液，經過食鹽水洗滌；有機相經干燥、濃縮得到粗品依法韋倫；重結晶，獲得依法韋倫。本發明提高的產品的收率，從而大大的降低了成本，提高市場進競爭力。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種依法韋倫合成方法及制備其中間體方法。

背景技術

依法韋倫(Efavirenz，如化學式I)，化學名為(4S)-6-氯-4-(環丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氫惡唑-2-酮，是由某公司開發的非核苷逆轉錄酶抑制藥物[1,2]，1998年獲得美國FDA批準后上市，與其他藥物聯合使用具有效果良好。

在依法韋倫合成路線中，現有技術中，大多數文獻或專利都三氟乙酸乙酯反應生成1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮和環丙基乙炔鋰或環丙基乙炔氯化鎂在手性配體(1R,2S)-1-苯基-2-(吡咯烷基)-1-丙醇的作用下，合成得到(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-環丙基-1,1,1-三氟甲基-3-丁炔-2-醇，然后再與三光氣反應得最終的目標產物依法韋倫。但是在制備手性鋅絡合物的過程中使用價格昂貴的二乙基鋅或二甲基鋅，從而使得合成(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-環丙基-1,1,1-三氟甲基-3-丁炔-2-醇的成本過高，不利于工業化的生產和推廣。

故，有必要提供一種新的依法韋倫合成方法及制備其中間體方法來解決上述問題。

發明內容

本發明目的在于一種降低合成成本的依法韋倫合成方法及制備其中間體方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：一種依法韋倫合成方法，其包括如下步驟：

步驟1，混合(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-環丙基-1,1,1-三氟甲基-3-丁炔-2-醇、甲基叔丁基醚和碳酸氫鉀水溶液，加入三光氣的含苯或者三光氣的異丙醚溶液，反應至原料消失；

步驟2，分液，經過食鹽水洗滌；

步驟3，有機相經干燥、濃縮得到粗品依法韋倫；

步驟4，重結晶，獲得依法韋倫。

上述第1步驟中，(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-環丙基-1,1,1-三氟甲基-3-丁炔-2-醇的制備方法為：

步驟11，混合環丙基丁炔與正丁基氯化鎂；

步驟12，在氮氣保護下依次加入金屬鈉、四氫呋喃和三氟乙醇，得到環丙基乙炔基氯化鎂溶液；

步驟13，在低溫下，加入(1R,2S)-1-苯基-2-(吡咯烷基)-1-丙醇、四氫呋喃和無水氯化鋅，反應后，再加入上述環丙基乙炔基氯化鎂溶液，加入滴加1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的四氫呋喃溶液，繼續反應；

步驟14，洗滌，干燥、過濾和濃縮，得到粗品，再經過重結晶。

為實現上述目的，本發明還采用如下技術方案：一種制備依法韋倫合中間體的方法，其特征在于：

混合環丙基丁炔與正丁基氯化鎂；

在氮氣保護下依次加入金屬鈉、四氫呋喃和三氟乙醇，得到環丙基乙炔基氯化鎂溶液；

加入(1R,2S)-1-苯基-2-(吡咯烷基)-1-丙醇、四氫呋喃和無水氯化鋅，反應后，再加入上述環丙基乙炔基氯化鎂溶液，加入滴加1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的四氫呋喃溶液，繼續反應；