[發明專利]PLPP1在制備T細胞免疫腫瘤相關藥劑中的應用

在審

• 申請號: 202010338527.0
• 申請日: 2020-04-26
• 公開（公告）號: CN111773380A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 張毅;平玉;秦海名;單吉琦
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張曉萍

本申請屬于細胞免疫學生物技術領域，具體涉及PLPP1在制備T細胞免疫腫瘤相關藥劑中的應用專利申請。所述PLPP1為調控T細胞磷脂代謝關鍵酶；在腫瘤微環境中，代謝關鍵酶PLPP1表達的降低導致了CD8+T細胞磷脂代謝異常，進而導致CD8+T細胞代謝異常，并最終導致T細胞功能異常；也即，PLPP1的表達與腫瘤微環境中CD8+T細胞的活化、浸潤及功能具有正相關關系。深入研究表明：PDL1/PD?1信號通路激活后，進一步激活了AKT/mTOR信號通路，通過轉錄因子GATA1來調控T細胞磷脂代謝關鍵酶PLPP1的表達，最終通過T細胞代謝功能變化來實現T細胞功能調節。

技術領域

本申請屬于細胞免疫學生物技術領域，具體涉及PLPP1在制備T細胞免疫腫瘤相關藥劑中的應用專利申請。

背景技術

近年來，為抑制惡性腫瘤對人類健康威脅，嵌合抗原受體T（chimeric antigenreceptor T，CAR-T）細胞治療技術和免疫檢查點阻斷抗體（immune checkpoint blockade,ICB）技術（ICB治療主要運用于肺癌、食管癌、胃癌和黑色素瘤等各種實體腫瘤）得到了快速發展，并在部分類型血液和實體腫瘤患者治療中取得了一定成功，較好提高了患者5年生存率。但是實際應用表明，這些以T細胞為基礎的免疫治療技術僅在少數患者中有效，特別是在實體腫瘤患者中有效率較低。

已有研究認為：實體瘤微環境與T細胞之間的相互作用是影響免疫治療療效的關鍵因素，而實體瘤微環境中存在眾多免疫抑制分子，例如PD-L1、CTLA-4、IDO等，其中PD-L1被認為是抑制T細胞活性的關鍵分子，PD-L1通過活化T細胞上PD-1進而抑制T細胞的腫瘤殺傷活性?；诖?，以靶向PDL1/PD-1和CTLA4的部分單抗藥物得到了一定應用，并表現出一定應用效果。例如：Ipilimumab （anti-CTLA4）、Pembrolizumab （anti-PD-1）和Nivolumab（anti-PD-1）等。

就T細胞發育而言，其主要生理過程為：在胸腺內T細胞成熟后，會進入到人的外周循環系統，在適應性免疫反應中發揮主要作用，其中靜息期的T細胞在受到外界抗原或自身突變抗原刺激后，進一步分化為效應T細胞及記憶T細胞，進而發揮免疫功能。

就T細胞生理代謝過程而言，當T細胞處于靜息期時，葡萄糖和氨基酸的分解代謝為細胞的生命活動提供能量的來源；當T細胞由靜息期進入活化狀態后，T細胞的代謝特征會發生改變，細胞會從外界獲取并消耗大量的營養物質，用于細胞內部物質的合成和能量需求，這些代謝通路主要有有氧糖酵解、谷氨酰胺分解代謝、氧化磷酸化等。

理論上，靶向PD-L1或PD-1的阻斷抗體治療均能改善腫瘤治療，但實際上，臨床研究顯示，環境因素能夠導致T細胞自身代謝改變，進而影響T細胞響應阻斷治療的反應性和腫瘤治療效果。因此，改善T細胞免疫治療的前提是深入了解免疫抑制因素與T細胞代謝之間的相互作用以及其對阻斷治療的影響，從而發現關鍵代謝分子以研發更加有效的聯合治療策略。

發明內容

本申請目的在于通過對PLPP1在制備T細胞代謝、免疫功能發揮中作用的研究，為相關腫瘤預防或治療奠定一定技術基礎。

本申請所采取的技術方案詳述如下。