[發明專利]一種地克珠利雜質B的制備方法

在審

• 申請號: 202010330664.X
• 申請日: 2020-04-24
• 公開（公告）號: CN111574411A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 蘇文杰;王學成;張崢;張建峰;朱建民
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉化學有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C291/02
• 分類號: C07C291/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種地克珠利雜質B的制備方法。在非極性溶劑和水兩相反應體系中，在相轉移催化劑催化下，以地克珠利中間體(4?氨基?2,6?二氯?苯基)?(4?氯?苯基)?乙腈(化合物Ⅰ)為起始原料，經過與亞硝酸鈉進行縮合反應、結晶、干燥工序得到地克珠利雜質B。該合成路線簡短，起始原料易得，反應條件溫和，操作簡便，不需要柱層析即可得到上述的雜質，所制備的雜質純度可達到99.0％以上，可作為對照品用于質量研究。

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及一種地克珠利雜質B的制備方法。

背景技術

地克珠利(diclazuril，CAS:101831-37-2)最早是由比利時楊森公司開發的一代非離子型抗球蟲藥，于1992年首先投放歐洲市場，代號R-64433，化學名為2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氫-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈，英文名為2,6-dichloro-alpha-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)benzeneacetonitrile，屬三嗪苯乙腈化合物，為新型、高效、低毒抗球蟲藥，廣泛用于雞球蟲病。

近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發現存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)雜質的風險。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質，即對人類致癌性證據有限，但對實驗動物致癌性證據充分的物質。同時，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性的物質，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。

而地克珠利制備過程中耦合反應時，反應方程式如下：

中間體(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈和亞硝酸鈉會生成潛在的亞硝胺雜質B(化合物Ⅱ),化學式如下：

進行亞硝胺雜質的檢測方法開發和質量研究需要提供亞硝胺雜質B對照品,目前我國尚未發現有制備地克珠利雜質B的文獻。另外，亞硝胺化合物一般是在酸催化下進行制備，但地克珠利雜質B含有腈基(-CN),酸性下易水解，難以制備。本發明的研制，填補了此類亞硝胺化合物制備方法以及此類檢測領域的空白，對于地克珠利亞硝胺雜質的定量及定性分析提供了對照品，提高了地克珠利的質量標準，從而為地克珠利安全用藥提供了指導，提高了地克珠利的質量及用藥安全。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成路線簡短，起始原料易得，反應條件溫和，操作簡便，不需要柱層析即可得到上述的雜質，所制備的雜質純度可達到99％以上，可作為對照品用于質量研究的地克珠利雜質B的制備方法，具體技術方案如下：

一種地克珠利雜質B的制備方法，其特征在于，經由下述化學反應方程式制備：

上述反應方程式具體制備步驟如下：

向亞硝酸鈉水溶液中加入相轉移催化劑，再加入非極性溶劑和地克珠利中間體(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈(化合物Ⅰ)，攪拌升溫，保溫反應，抽濾，用上述非極性溶劑洗滌濾餅，干燥得到地克珠利雜質B(化合物Ⅱ)。