[發明專利]一種地克珠利雜質A的制備方法

在審

• 申請號: 202010330661.6
• 申請日: 2020-04-24
• 公開（公告）號: CN111517991A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 蘇文杰;王學成;張崢;張建峰;劉祥宜
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉化學有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/64;C07C269/08
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1.一種地克珠利雜質A的制備方法，其特征在于，經由下述化學反應方程式制備：

其中，R₁＝乙基或正丁基

上述反應方程式具體制備步驟如下：

(1)縮合：將極性溶劑、酸催化劑、地克珠利中間體(化合物Ⅰ)按照比例加入燒瓶中，升溫至溶解，向燒瓶中加入一定量的亞硝酸鈉水溶液，繼續保溫攪拌；

(2)脫色、結晶：向上一步縮合反應液中加入一定量的活性炭，保溫脫色，抽濾，向濾液中滴加一定量溶解性差的溶劑，滴加時間為1-2小時，抽濾，干燥得到地克珠利雜質A(化合物Ⅱ)。

2.根據權利要求1所述的一種地克珠利雜質A的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的地克珠利中間體為(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯、(3-乙氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸乙酯中的一種。

3.根據權利要求1所述的一種地克珠利雜質A的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的極性溶劑為二氧六環、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、丙酮中的至少一種，用量地克珠利中間體重量的3-10倍；所述的酸催化劑為甲酸、乙酸、丙酸、磷酸、硫酸、鹽酸、三氟乙酸中的至少一種，用量為地克珠利中間體重量的0.2-0.9倍；所述的升溫溶解溫度為25-40℃；所述的亞硝酸鈉水溶液的濃度為20-50％，亞硝酸鈉與地克珠利中間體的投料摩爾比為1.5-4.0：1，所述的保溫攪拌反應時間為12-20小時。

4.根據權利要求2所述的一種地克珠利雜質A的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的極性溶劑優選為二氧六環、二甲亞砜中的至少一種，優選用量為地克珠利中間體重量的5-8倍；所述的亞硝酸鈉水溶液的濃度優選為30-35％，亞硝酸鈉與地克珠利中間體的投料摩爾比優選為2.8-4.0：1。

5.根據權利要求1所述的一種地克珠利雜質A的制備方法，其特征在于：反應步驟(2)中，所述的活性炭用量為地克珠利中間體重量的3-8％；所述的保溫脫色溫度為25-40℃，脫色時間為0.5-1小時；所述的溶解性差的溶劑為異丙醇，正丙醇，乙醇，甲醇，水中的至少一種，溶解性差的溶劑用量為地克珠利中間體重量的10-16倍；所述的干燥溫度為50-80℃，干燥時間為12-16小時。